Ранее мембранно-митохондриальный подход к объяснению канцерогенеза уже выдвигал ряд авторов. Ниже я приведу их теории. Они имеют большие преимущества в решении задачи лечения опухолей по сравнению с предшествующими теориями, но и ряд недостатков, так как не могут объяснить многие стороны первичных процессов зарождения малигнизации — перерождения обычных клеток в злокачественные. Часть звеньев этого процесса исследователями упущена.
Он обнаружил, что злокачественное перерождение тканей сопровождается значительным усилением аэробного и анаэробного гликолиза (процесс получения энергии в присутствии или отсутствии кислорода). Дыхание с использованием кислорода в раковых клетках заменяется на другой тип энергетики — ферментацию глюкозы, свойственную низшим формам жизни.
Согласно его концепции причина малигнизации состоит в нарушении дыхания и компенсаторного усиления гликолиза в тех клетках, которые выживают после повреждения дыхания. Способность получать энергию за счет «молочнокислой ферментации» гликолиза и расти за счет энергии этого процесса является главной биохимической характеристикой опухолевых клеток. Варбург пришел к заключению, что раковые клетки отличаются от здоровых, включая растущие эмбриональные, неспособностью подавлять гликолиз в присутствии кислорода.
Понимая, что энергетика клетки связана с митохондриями, ученый впервые высказал предположение о возможных нарушениях в митохондриях. Но это его высказывание было надолго оставлено без внимания.
С его позиции особенность энергетики раковых клеток определяется дефектом мембран митохондрий и повышением синтеза и каталитической мощности гексокиназы, ограничивающей скорость гликолиза в клетках. Мембраны определяют работу ферментов. Верно истолковывая некоторые ферментные стороны онкопроцесса, Нейфах тем не менее не смог объяснить устойчивость этого процесса в последующих поколениях клеток и многое другое.
Биохимические особенности опухоли зависят не от появления новых ферментов в клетках, а от расстройства последовательности синтеза изоферментов (или изоэнзимов — различных форм одного и того же фермента, существующих в одном организме, но, как правило, в разных его клетках, тканях или органах), которые присутствуют и в нормальных клетках. В результате изменяется соотношение некоторых изо ферментов, что приводит к усилению скорости гликолиза и изменению его взаимодействия с другими процессами метаболизма. Показано, что различие в изоферментном составе нормальных и опухолевых клеток касается таких ферментов, как гексокиназа, альдолаза, пируваткиназа, лактат-дегидрогеназа, аденилаткиназа, и др. Но это только частично объясняет образование опухоли, являясь лишь звеном механизма канцерогенеза.
Только в последнее десятилетие получено много данных о нарушении в раковых клетках структуры и функции митохондрий — органелл, осуществляющих функцию дыхания. Это позволило предложить митохондриальную теорию рака, которая в какой-то мере дополняет подход Варбурга. Концепция исходит из ранее выдвинутой идеи о том, что возникновение злокачественных опухолей связано с появлением в клетках мутантных, дефектных митохондрий.
Как отмечает автор, дело не в полном нарушении дыхания клеток, а лишь в нарушении воспроизводства и строения митохондрий, повреждении их наружной мембраны, увеличении проницаемости последней и, как следствие, изменении регуляторных механизмов дыхания и гликолиза. Как видим, внимание здесь обращено только на внешнюю сторону мембран митохондрий и нет взаимоувязывания с мембранами клетки в целом. А именно этот мембранный комплекс может определять многие внутренние процессы, как митохондрий, так и ядра клеток.
Для того чтобы создать свою теорию, Зотину необходимо было объяснить: как изменения митохондрий, приводящие к возникновению энергетического метаболизма ракового типа, связаны с активацией онкогенов трансформированных клеток. Иными словами, какова связь между теорией Варбурга и теорией онкогена. По признанию самого автора, «в митохондриальной теории еще много неясного, как в деталях, так и в целом».
И самое главное — эта теория описывает лишь часть более глобальных перестроек в клетке. В такой концепции не увязаны многие научные факты. Например, борьба иммунитета с онкоклетками и выбраковка их, что является доказанным. Такое объяснение возможно только с учетом факта перерождения наружных мембран онкоклеток. Также эта теория не учитывает провоспалительную начальную сторону канцерогенеза, что в свою очередь тоже можно связать с наружными мембранами клеток.
Следовательно, указанная теория является лишь узким взглядом на механизмы проявления онкологии на клеточном уровне и не способна соединить воедино все разрозненные факты. В то же время эта концепция может объяснить только уже проявленный онкологический процесс, но никак не первичные этапы онкологизации, которые в большей степени вероятности могут определяться наружными мембранами клеток, тогда как внутриклеточные перестройки могут быть вторичными подстройками, перенапряжением энергетических процессов в определенных группах клеток с последующим закольцеванием процесса.
Именно в митохондриях находятся генетические программы, которые отвечают за самый совершенный механизм энергетики, т. е. цикла Кребса. Они определяют, будет ли этот цикл полноценным аэробным пли же все пойдет по анаэробному (бескислородному) пути.
Определенные гены митохондрий могут быть выключены или включены в зависимости от изменений в элементном составе субстрата. Митохондрии работают всегда, даже когда организм голодает, ведь дыхательно-энергетические процессы и выделение тепла идут непрерывно. Гены определяют работу ферментов цикла Кребса. Известно, что многие гены в геноме дублируются иногда сотни раз. Подобные излишества сбивают с толку.
Есть основание считать, что каждый генопродукт регулируется в митохондриях не одним геном и не только за счет последующей транскрипции РНК на рибосомах с многократным считыванием и образованием копий белков и ферментов, но также и целым блоком генов-дублей, которые запараллелены в батареи. Активность генов, ответственных за энергетику, здесь регулируется, очевидно, каким-то другим образом. Но ясно то, что они реагируют на состояние окружающей их среды. Известно, что митохондрии могут существовать автономно и вне клеток, при этом клонируя себя. Значит, у них есть набор генов самосборки, ДНК, ответственная не только за энергетические процессы. Особенность ДНК-регуляции в области энергетики позволяет системе управляться не просто путем включено-выключено, а более тонко реагировать на разные уровни состояния среды.
Кроме того, такая особенность работы ДНК митохондрий объясняет большую вероятность их повреждений. В то же время становится возможным при необходимости корректировать работу генов.
При этом подключается большее или меньшее количество ферментов, отвечающих за определенное звено цепи Кребса. Энергогенных продуктов в ходе работы митохондрий образуется многократно больше, чем при обычных строительных процессах в клетке. А для этих целей нужны специальные органеллы, подключение же программы возможно только при преодолении некоего порога. Такая сложная генетическая программа действует как датчик чувствительности, релейная сеть, реагирующая на порог концентрации. При такой ситуации в митохондриях нарушаются обычно не все ответственные за этот процесс гены, а лишь часть из них.
Правомочен вопрос: возможно ли от таких работающих митохондрий добиться их репарации?
Вывести онкологические клетки на уровень здоровых клеток в принципе можно путем повышения их энергетики. Этому есть подтверждающие данные по применению меди и янтарной кислоты.
Известно, что устойчивый гликолиз, кроме онкоклеток, могут проявлять и эмбриональные клетки. Дифференциальные гены у них тоже заблокированы.
Следует понимать, что митохондрий в клетках бывает много, от пяти до сотен. Число их, очевидно, зависит от энергетических потребностей клетки. Поломка одной митохондрии не должна сказываться на
