В 1925 году, случайно посмотрев в кинотеатре «Паризиана» фильм о приключениях комиков Пата и Паташона, Черкасов и его однокурсник по ИСИ Г. Гуревич решили воссоздать этот дуэт собственными силами (чуть позже Гуревича заменит студент Борис Чирков, тот самый, который позднее сыграет в кино Максима). Черкасову, естественно, досталась роль долговязого Пата. Когда летом следующего года студенческая бригада ИСИ гастролировала по Средней Азии, то самым удачным номером был именно этот — Пат и Паташон. Этот же номер вскоре способствовал зачислению Черкасова в Ленинградский театр юных зрителей.
В 1927 году Черкасов снялся в своём первом фильме. Это была немая картина «Поэт и царь», в которой молодой артист сыграл парикмахера Шарля. Как вспоминал позднее сам актёр, впервые увидев себя на экране, он ужаснулся — своему росту и худобе. Тогда ему показалось, что кино для него навсегда закрыто. Но вскоре он был приглашён на съёмки ещё двух картин: «Его превосходительство» и «Мой сын» (в последнем играл всё того же долговязого Пата).
В ТЮЗе Черкасов играл и драматические роли, но роль Пата воспринималась всеми как его основное актёрское амплуа. Именно поэтому в марте 1929 года актёру предложили перейти из ТЮЗа в театр «Мюзик- холл». Поколебавшись какое-то время, Черкасов согласился.
Летом 1929 года он познакомился с юной актрисой Ниной Николаевной Вейтбрехт, которая вскоре стала его женой. В октябре 1930 года умер отец Черкасова. В те дни актёр был в Москве (он уже работал в Московском мюзик-холле), но на похороны отца успел приехать. Мать с женой просили его не уезжать, но он был связан работой и бросать её не собирался. Однако весной 1931 года у него родилась дочка, Черкасов вернулся в Ленинград окончательно и поступил на работу в только что созданный театр «Комедия». Выбор этого коллектива объяснялся в первую очередь тем, что он нигде не гастролировал, а молодому отцу это было необходимо.
Кроме работы в театре, Черкасов довольно активно снимался и в немом кино. Летом 1932 года он сыграл роль постового милиционера в фильме «Встречный».
В 1934 году Черкасов поступает в труппу Ленинградского академического театра имени А.С. Пушкина. Этот приход многими актёрами театра был воспринят с недоумением: зачем нам нужен актёр-эксцентрик, вопрошали они. Возразить им Черкасову было нечего: его первая роль на Малой сцене в комедии «Чужой ребёнок» была лишена всякой драматургии и строилась на одной эксцентрике. Однако уже во втором спектакле — «Вершины счастья» по пьесе Дж. Дос Пассоса — молодой актёр удачно сыграл роль серьёзного сыщика Айка Ауэрбаха. Скептики притихли.
И всё же настоящая слава к Черкасову пришла благодаря кино. В 1934 году он снялся в фильме «Горячие денёчки», а год спустя режиссёр Владимир Вайншток предложил ему сыграть профессора Паганеля в «Детях капитана Гранта» (фильм снимался в августе 1935 – апреле 1936 года). Успех этого фильма был настолько огромен, что после него посыпались предложения от многих режиссёров. Причём роли предлагались непохожие одна на другую. Так в 1936 году он начал одновременно сниматься в роли царевича Алексея в «Петре Первом» и профессора Полежаева в «Депутате Балтики».
В оба фильма актёр попал отнюдь не просто. В первом случае он сам явился к режиссёру Владимиру Петрову и заявил: «Роман А. Толстого знаю наизусть и готов сыграть в фильме роль самого Петра!» Дерзость актёра понравилась режиссёру, и он попросил гримёра загримировать его. Однако Пётр Первый из Черкасова явно не получался. (В театре он всё-таки сыграл Петра, но после успеха Н. Симонова в киноверсии от роли отказался.) Актёр расстроился, и тогда режиссёр внезапно предложил ему роль царевича Алексея. После недолгих колебаний Черкасов согласился.
С ролью во втором фильме тоже помогла случайность. Снимаясь в «Петре», Черкасов захаживал в павильон, где Александр Зархи (он снимал нашего героя в «Горячих денёчках») работал над фильмом «Беспокойная старость» (первое название «Депутата Балтики»). Неожиданно режиссёр предложил актёру почитать сценарий: «Может, подыщешь для себя какую-нибудь роль». Черкасов хотел было отказаться, он ведь был по горло загружен в «Петре», но затем согласился. И, прочитав сценарий, вдруг загорелся ролью профессора Полежаева. «Да какой из тебя старик?» — удивился Зархи. Но Черкасов обладал удивительным свойством убеждать людей. И Зархи сломался. На дворе была весна 1936 года.
Премьера «Депутата Балтики» состоялась 1 января 1937 года в Ленинградском Доме кино и вызвала бурю восторга. Заключительная речь профессора Полежаева утонула в аплодисментах публики. Ни один советский фильм не удостаивался ещё таких оваций. В том же году на Международной выставке в Париже фильм был удостоен высшей премии — «Гран-при».
Летом 1937 года Черкасов внезапно принял предложение сняться в первом советском фильме о Кавказе в непривычной для себя роли — горца Беты. Съёмки картины «Друзья» проходили в горах Кабардино-Балкарии.
Ровно через год после этого актёр начал сниматься в главной роли в фильме Сергея Эйзенштейна «Александр Невский». Причём предложение великого режиссёра застало актёра врасплох. Одной из причин было то, что Черкасов в душе боялся режиссёра Эйзенштейна, он знал, что тот зачастую подавляет индивидуальность актёра. После первой встречи с Эйзенштейном он понял, что им будет трудно работать вместе. Их взгляды на образ Александра Невского расходятся. Однако режиссёр оказался настойчив в своём стремлении заполучить на главную роль именно Черкасова и уговорил актёра работать вместе. В первых числах июня 1938 года съёмочная группа прибыла в окрестности Переславля-Залесского, а 5 июня съёмки начались.
Знаменитое Ледовое побоище снимали тем же летом, в тридцатиградусную жару. Возле «Мосфильма», на Потылихе, было заасфальтировано огромное поле, которое засыпали опилками, нафталином и солью, а затем залили жидким мелом и стеклом. Таким образом было создано скованное льдом Чудское озеро.
Не все знают, что в первоначальной версии фильма Александр Невский погибал, отравленный при дворе татаро-монгольского хана. Причём яд ему втёрли свои же, русские. Однако после просмотра фильма с таким финалом Сталин лично распорядился выкинуть этот эпизод, так как он не соответствовал «великому патриотическому произведению». 1 декабря 1938 года «Александр Невский» вышел на экран.
В апреле 1939 года прошла демонстрация очередного фильма — «Ленин в 1918 году». Черкасов сыграл в нём Максима Горького. А за месяц до этого имя Черкасова попало в сводки тогдашней криминальной хроники.
16 марта в ленинградскую квартиру актёра забрался вор-домушник. Воспользовавшись тем, что в квартире никого не было, он собрал в мешок наиболее ценные носильные вещи, а также прихватил все облигации займов, лежавшие в столе. С этим он и скрылся. Обнаружив пропажу вещей, Черкасов написал заявление во 2-е отделение уголовного розыска. Так как преступление было совершено в квартире известного артиста, к тому же депутата Верховного Совета РСФСР, этому происшествию был придан статус особого. Над его раскрытием работала группа опытных сыщиков, которая подняла на ноги всю свою агентуру в преступной среде. И результат не замедлил сказаться. Уже 25 марта (то есть через 9 дней после кражи!) преступник был арестован в Тульской области. Все украденные вещи возвращены законному владельцу. Как писал актёр в своём заявлении на имя начальника управления милиции Ленинграда Н.К. Грушко; «исключительная оперативность и чёткость работы вверенного Вам розыскного органа вселяют в меня чувство гордости за советскую милицию».
Летом в семье Черкасовых умерла новорождённая дочь. В начале 1941 года они повторили попытку завести ребёнка — на свет появился мальчик, которого назвали Андреем. А затем началась война, которая отняла у них старшую дочь: в 1942 году она погибла в ленинградской блокаде вместе с дедушкой — тестем Черкасова.
В первые месяцы войны Черкасов попал в числе других эвакуированных жителей Ленинграда в Новосибирск. Там он создал концертную бригаду артистов Театра имени А.С. Пушкина и отправился с гастролями на корабли Балтийского флота. В апреле 1943 года актёра вызвали в Алма-Ату для съёмок в фильме «Иван Грозный» (режиссёр С. Эйзенштейн). 28 октября 1944 года состоялся просмотр первой серии фильма на большом художественном совете. Картину посмотрел Сталин и остался доволен ею. 20 января 1945 года в московском кинотеатре «Ударник» состоялась премьера фильма.
На волне этого успеха съёмочный коллектив приступил к работе над второй серией картины. Однако судьба этой части фильма оказалась печальной. Ещё в процессе работы над ней у Черкасова и Эйзенштейна появились существенные разногласия. По мнению актёра, во второй части Иван Грозный начал превращаться в человека нерешительного, слабохарактерного, безвольного. Такое же мнение выразил по
