и моче существенно не повышена. И если имеется подозрение на интоксикацию, то пациенту дают один из комплексонов, что резко увеличивает выведение яда с мочой и указывает на его присутствие в организме. При этом по мере связывания антидотом свободно циркулирующего металла последний постепенно переходит из тканевых депо в плазму крови и затем через почки в мочу. Иными словами, процесс комплексообразования приводит к нарушению установившегося равновесия между ионизированным металлом плазмы и металлом, содержащимся, например, в эритроцитах, а также в печени, селезенке, костной ткани и др.
Небезынтересно в связи с этим, что некоторые комплексоны, например тетацин, используются при обследовании яиц, ранее подвергавшихся на производстве воздействию свинца. После длительного перерыва в работе диагностическим показателем наличия у них свинцового депо в организме является выведение металла с мочой (0,35 мг в сутки и более) в результате однократной инъекции комплексона.
Так как комплексоны связывают и ускоряют выведение из организма многих металлов, то по отношению к ним не остаются безучастными и биоэлементы, находящиеся в свободном состоянии (Na, К, Са и др.) или входящие в состав жизненно важных металлопротеидов. Вот почему введение в организм комплексонов не может не повлиять на течение обменных процессов и на действие ряда чужеродных веществ, поскольку их биотрансформация определяется функцией ферментов, молекулы которых включают тот или иной металл. Так, при обследовании 71 человека, соприкасавшегося во время работы со свинцом или ртутью и получавшего тетацин или унитиол с лечебной и диагностической целью, было установлено, что при длительном применении эти препараты резко увеличивают выведение из организма меди и марганца через почки. Эти данные привели к выводу о необходимости дополнительного введения названных жизненно важных микроэлементов с целью восполнения их потерь.[134] С другой стороны, эксперименты свидетельствуют, что некоторое аминополикарбоновые комплексоны (тетацин, пентацин) активируют такие металлопротеидные ферменты, как цитохромоксидаза, каталаза и др. Это связывается со способностью комплексонов изменять валентность атомов железа и других микроэлементов.[135] Между тем еще в 1956 г. было показано,[136] что животных можно защитить от смертельной дозы токсина газовой гангрены, вводя им растворы Na2ЭДТA и СаЭДТА. Оказалось, что этот микробный яд есть не что иное, как фермент лецитиназа, [137] который активируется ионами Zn2+ и Со2+. Поэтому, связывая эти ионы с помощью комплексонов, удается резко снизить действие токсина.
Вообще надо отметить широкий диапазон возможного влияния хелатообразующих соединений на различные биохимические процессы и физиологические функции. В дальнейшем мы еще сможем проиллюстрировать это примерами из области токсикологии. Теперь же, в заключение данной главы, вкратце коснемся одного аспекта практического применения комплексонов. Поскольку соли ЭДТА и других аминополикарбоновых кислот не разлагаются в организме, характеризуются большой терапевтической широтой и быстро выводятся почками, отдельные токсикологи рекомендуют применять их и для предупреждения некоторых профессиональных отравлений (например, свинцовых, марганцевых, ртутных). В производственных условиях это возможно посредством вдыхания аэрозолей или приема внутрь таблеток, содержащих антидот. Однако с учетом вероятности развития побочных явлений (нарушение функции почек, связывание кальция сыворотки крови и многих микроэлементов, изменение активности некоторых ферментов и др.) ряд авторов отрицательно относится к профилактическому применению комплексонов. В связи с этим в нескольких лабораториях проводились изыскания таких профилактических средств, которые бы при длительном повседневном применении (в том числе и непосредственно на производстве) не вызывали нежелательных сдвигов в состоянии организма и в то же время обладали выраженным защитным действием. Эти свойства выявлены у пектинов — полимерных веществ пищевого происхождения, которые построены в виде цепей со звеньями следующего строения:
Таким образом, каждое из этих звеньев включает 2 молекулы галактуроновых кислот, соединенных гидролизующимися связями. В литературе особенно подчеркивается антидотное значение их карбоксильных групп, которые способны присоединять катионы многих металлов с образованием пектинатов. Кроме того, следует иметь в виду, что пектины — коллоидные вещества с выраженными сорбционными свойствами.[138] Эти физические особенности, по- видимому, в немалой степени определяют их защитное действие при интоксикациях. Теперь уже накопилось достаточно экспериментальных данных, бесспорно свидетельствующих о профилактическом действии пектина при отравлениях тяжелыми металлами. Особенно четко такой эффект проявляется при проникновении в организм свинца, всасывание которого под влиянием пектинов резко тормозится. Для работающих в контакте с этим металлом О. Г. Архиповой и соавторами была разработана инструкция, согласно которой пектин вводится в организм в виде специально изготовленного мармелада с 5–8%-ным содержанием препарата (по 125 г ежедневно в течение 2–5,5 мес). При этом одновременно отмечалось увеличение выведения яда главным образом через желудочно-кишечный тракт. Каких-либо побочных явлений и осложнений длительный прием пектина не вызывал.[139]
Таким образом, в настоящее время можно говорить об определенных успехах экспериментальной и клинической токсикологии в изыскании и применении лекарственных средств антидотного действия, пригодных как для лечения, так и для предупреждения отравлений тиоловыми ядами. Практическое использование этих средств оказалось особенно результативным при профессиональных интоксикациях соединениями мышьяка, свинца, ртути.
ГЛАВА 5
Гемоглобин, яды и противоядия
Гемоглобин
Большое число веществ, используемых в промышленности, в медицинской практике и встречающихся в быту, обладает преимущественным действием на гемоглобин — кровяной пигмент, заключенный в эритроцитах и являющийся основным переносчиком кислорода от легких к тканям. Как известно, гемоглобин — сложный протеид, молекула которого построена из 2 частей: простого белка — глобина и простетической части — гема. Гем представляет собою производное протопорфирина и состоит из 4 пиррольных колец, соединенных между собою метановыми (=СН-) группами, с центрально расположенным атомом двухвалентного железа:
Одна молекула гемоглобина включает 4 подобных гема и, следовательно, 4 атома железа. А так как кислород в гемоглобине непосредственно фиксируется железом, то такая молекула может, постепенно насыщаясь, присоединить 4 атома кислорода. Поэтому в кровеносном русле одновременно присутствуют восстановленный гемоглобин (Нb4) и в разной степени окисленный гемоглобин — оксигемоглобин: Hb4О2, Hb4(О2)2, Нb4(О2)3, Нb4(О2)4.[140]
Содержание гемоглобина в эритроцитах взрослого человека составляет около 750 г, из них 2,6 г приходятся на железо. На протяжении всей жизни в организме идут распад и синтез гемоглобина. Оба процесса связаны с продолжительностью нормального функционирования эритроцитов в кровеносных сосудах, равной 100–120 дням. Гемоглобин, выделяющийся из отслуживших свой срок эритроцитов, затем
