Что касается молекулярного механизма этого процесса реактивирования цитохромоксидазы, то он остается нераскрытым. Ясно, что гемоглобин, содержащийся в эритроцитах, непосредственно не взаимодействует с дыхательными ферментами. По-видимому, в силу обратимости реакции ингибирования цитохромоксидазы в биофазе постоянно находятся токсичные CN-ионы, определенное количество которых диффундирует в эритроциты и связывается метгемоглобином. Можно предположить, что тем самым сдвигается равновесие в сторону образования свободных молекул дыхательного фермента. Такой механизм антидотного эффекта основывается, следовательно, на конкуренции метгемоглобина и фермента за связь с токсичным радикалом.
Метгемоглобинообразующими свойствами, как уже отмечалось, обладает и метиленовый синий, однако окисляет он гемоглобин медленнее, чем нитриты. Весьма ценным является комбинированный антидот хромосмон — 1%-ный раствор метиленового синего на 25%-ном растворе глюкозы. Надо иметь в виду, что метгемоглобино-образующие препараты, в особенности нитриты, являются ядовитыми веществами, так как лишают гемоглобин его главного свойства — способности переносить кислород. В известном смысле это тот случай, когда яд выступает в роли противоядия (с целью борьбы с тканевой гипоксией в организме вызывается кислородная недостаточность кровяного типа). Поэтому при отравлении цианидами образование метгемоглобина должно идти до определенного предела. Токсикологи считают, что количество его в крови, превышающее 25–30% от общей массы гемоглобина, может усилить гипоксическое состояние. К тому же одним из опасных побочных свойств нитритных метгемоглобинообразователей является их способность резко снижать артериальное давление вследствие расширения кровеносных сосудов. Попутно напомним, что на этом основано действие нитроглицерина — лекарства, широко применяющегося для снижения кровяного давления и при стенокардии. Передозировка нитритных антидотов может привести к обморочному состоянию, что требует строго дозировать вводимый в организм препарат.[173] Другой отрицательной стороной действия разбираемых антидотов является обратимость реакции образования цианметгемоглобина, вследствие чего он постепенно распадается с выделением токсичного CN-иона. Вот почему для предотвращения повторной интоксикации целесообразно вслед за нитритами или одновременно с ними применять другие антицианиды — тиосульфат натрия а глюкозу, которые будут «подхватывать» отщепляющийся СN-ион. При этом антидотная значимость глюкозы увеличивается ее деметгемоглобинизирующими свойствами: на фоне нитритной метгемоглобинемии она будет ускорять восстановление кровяного пигмента после того, как он выполнит свою роль.
Другие антицианиды
В последнее время все чаще подчеркивается значение кобальтовых соединений при отравлениях синильной кислотой и ее производными. Хотя химическое сродство кобальта к цианидам известно еще с конца прошлого века, практическое его использование в качестве антидота стало возможным с появлением малотоксичных кобальтовых комплексонов. Это прежде всего Со2ЭДТА, молекулы которой связывают отрицательно заряженный CN-ион за счет свободных координационных валентностей. Определенный интерес представляют такие производные кобальта, которые включают остатки меркаптосоединений. Последние сами по себе обладают заметным защитным эффектом при цианидной интоксикации. Так, в экспериментах на животных, отравленных смертельными дозами цианида натрия, было показано антидотное (как профилактическое, так и лечебное) действие СоДПЭС[174] — вещества, в котором кобальт включен в пятичленный цикл:
Антицианидом оказался также постоянно необходимый организму витамин B12 (гидроксокобаламин), в молекуле которого к атому кобальта присоединена гидроксильная группа. Его детоксикационное действие сводится к замещению гидроксила на CN-группу. Образующийся в результате данной реакции комплекс есть не что иное, как упомянутый витамин В12.
В нашей лаборатории было установлено, что антикоагулянтный препарат гепарин обладает выраженным противоцианидным действием: он защищает белых мышей от смертельных доз цианида натрия.[175]
Из структуры гепарина следует, что его молекула, включающая глюкуроновую и сернистую кислоты, а также глюкозамин, отщепляя любой из названных компонентов, будет способствовать детоксикации цианидов, а возможно, и реактивированию цитохромоксидазы.
Обезвреживания цианидов в организме можно достичь и с помощью ?-оксиэтилметиленамина:
Это показали опыты В. Н. Розенберга,[176] в которых удавалось спасать от гибели кроликов и кошек, отравленных 1,5–2 смертельными дозами цианида.
Новыми противоядиями при цианидных интоксикациях могут стать некоторые акцепторы электронов и протонов. В настоящее время они рассматриваются как средства предупреждения и лечения гистотоксических гипоксий. Одним из таких веществ оказался гидрохинон, который в водной среде одновременно находится в 3 формах — нейтральной (а), окисленной (б) и восстановленной (в):
Способность гидрохинона акцептировать электроны была с успехом использована при цианидной интоксикации в опытах на животных.[177] По-видимому, в условиях тканевой гипоксии гидрохинон разгружает дыхательные ферменты от избытка электронов и, кроме того активирует дегидразное звено клеточного окисления, являющееся резистентным по отношению к цианидам.
Вмешательство в процессы клеточного окисления свойственно и метиленовому синему как препарату, обладающему способностью акцептировать водород. Поскольку в механизме токсического действия цианидов накопление протонов (ядер водорода) играет роль фактора, тормозящего течение реакций биологического окисления, то связывание избытка протонов будет стимулировать эти реакции. Следовательно, в известном смысле метиленовый синий должен рассматриваться также и как препарат, эквивалентный одному из дыхательных ферментов. Однако четко отделить это его действие от метгемоглобинообразующего при цианидной интоксикации практически невозможно.
Сравнительная антидотная эффективность наиболее значимых антицианидов, изученная в опытах на собаках, представлена на рис. 16, где цифры в кружочках обозначают количество смертельных доз, от которых предохраняет данный антидот или комбинация. Многолетняя практика экспериментального лечения тяжелых цианидных отравлений в нашей лаборатории подтверждает эти данные. В частности, особо эффективной оказывалась комбинация нитрита натрия и тиосульфата натрия. Экстренное внутривенное последовательное введение этих антидотов спасало животных от гибели даже в судорожно- паралитической стадии интоксикации.
Опыт показывает, что наряду с комплексным применением противоядий для успешной борьбы с
