Механизм миелотоксического агранулоцитоза обусловлен подавлением цитостатическими факторами клетки – предшественницы миелопоэза или полипотентной стволовой клетки.
Аналогичная гематологическая картина наблюдается при острых лейкозах, в терминальной стадии хронического миелолейкоза, метастазах в костный мозг, рака и саркомы, также вызывающих угнетение и остановку нормального кроветворения, следствием чего является агранулоцитоз.
Иммунный агранулоцитоз в отличие от миелотоксического обусловлен не остановкой продукции нейтрофилов, а их гибелью в крови и костном мозге, иногда вплоть до клеток-предшественниц гранулоцитарного ряда вследствие появления антигранулоцитарных антител (антител против гранулоцитов). Различают гаптеновый иммунный агранулоцитоз и аутоиммунный. Первый возникает под воздействием лекарственных препаратов, являющихся гаптенами (неполными антигенами), к которым относятся аминодопирин, анальгин, бутадион, сульфаниламиды, метилтиоурацил, ртутные, мочегонные, противотуберкулезные препараты – ПАСК, фтивазид, тубазид. Соединение антител с антигенами, фиксирующимися на поверхности лейкоцитов, сопровождается агглютинацией («склеиванием») и гибелью клеток. При аутоиммунном агранулоцитозе антилейкоцитарные антитела (антитела против лейкоцитов) возникают вследствие извращенной реакции иммунной системы с образованием аутоантител к лейкоцитам с неизмененной антигенной структурой. Часто наблюдаются при больших коллагенозах (системная красная волчанка, ревматоидный полиартрит).
В развитии миелотоксического агранулоцитоза решающая роль принадлежит величине повреждающего воздействия – дозам медикамента, ионизирующей радиации, степени подавляющего эффекта атипичных клеток при опухолевых процессах. При иммунном агранулоцитозе доза причинного фактора не имеет решающего значения, так как важнейшая роль в данном случае принадлежит индивидуальной чувствительности организма.
В клинических проявлениях миелотоксического и иммунного агранулоцитозов имеются различия. Иммунный агранулоцитоз, связанный с приемом медикаментов гаптенового ряда, чаще развивается остро, с быстрым нарастанием симптомов. Вскоре после приема медикаментов развиваются гранулоцитопения или агранулоцитоз, высокая лихорадка и быстрое присоединение инфекционных осложнений (ангина, стоматит, кандидамикоз носоглотки, иногда – и слизистой пищевода). Септические осложнения представляют основную опасность для жизни больного. Некротическая ангина является классическим проявлением агранулоцитоза. На миндалинах обнаруживаются грязно-серый налет, затем – некроз и язвы. Некротизация захватывает язычок, мягкое и твердое небо; часто возникает кровотечение. Однако некрозы могут локализоваться также в кишечнике, протекая с тифоподобной картиной, в пищеводе, мочевом пузыре, женских половых органах. В легких нередко развивается пневмония, которая протекает атипично, часто приводит к образованию абсцесса, гангрены. Печень может быть умеренно увеличена, размеры селезенки, как правило, не изменены. Желтуха встречается довольно редко; в моче – умеренная альбуминурия (белок в моче), связанная с септическим состоянием.
При иммунном агранулоцитозе со стороны крови отмечается лейкопения, абсолютный агранулоцитоз. Число эритроцитов, ретикулоцитов, тромбоцитов не изменено. Геморрагический синдром не выражен. Костный мозг не опустошен, наблюдается небольшое снижение его клеточного состава. Лишь при обострениях агранулоцитоза наступает опустошение костного мозга.
Миелотоксический агранулоцитоз имеет особенности клинической и гематологической картины, что определяется спецификой его развития – высокой чувствительностью к повреждению стволовых и созревающих клеток костного мозга и очень малой чувствительностью зрелых элементов. Он начинается внезапно. Без каких-либо субъективных признаков болезни в крови снижается содержание лейкоцитов и, как правило, ретикулоцитов и тромбоцитов. Первые внешние признаки болезни: лихорадка, стоматит, «агранулоцитарная ангина», геморрагический синдром – выявляются на фоне глубоких изменений в периферической крови и резкого снижения клеточности костного мозга.
В то же время поражение слизистой оболочки ротоглотки и желудочно-кишечного тракта с развитием некротической энтеропатии является одним из наиболее постоянных признаков миелотоксического агранулоцитоза, имеющим двоякое происхождение.
К инфекционным осложнениям агранулоцитоза относятся также сепсис (нередко стафилококковый), медиастинит (воспаление средостения) и пневмонии. При этом пневмонии протекают на фоне скудных физикальных и рентгенологических данных.
Диагностические ошибки возможны в обоих направлениях, чаще всего это касается морфологических ошибок, когда значительный процент лимфобластов принимают за лимфоциты, поскольку и те и другие имеют некоторые черты сходства. В ряде случаев возможен «агранулоцитарный старт» острого лейкоза, который в начале заболевания ошибочно квалифицируется как агранулоцитоз. В дальнейшем же развивается типичная лейкемическая стадия острого лейкоза. В отличие от апластической анемии при агранулоцитозе нет анемического и тромбоцитопенического синдрома.
Прогноз при пластических (функциональных) формах агранулоцитоза благоприятный, в течение 2–3 недель наступают клиническое выздоровление и полная репарация (восстановление) крови. При апластических формах прогноз более серьезен, однако при своевременной и обоснованной терапии возможно выздоровление.
Признаком начинающегося восстановления кроветворения у больных агранулоцитозом является моноцитоз (увеличение количества моноцитов) с наличием их предшественников в крови.
Основная роль в борьбе с цитопеническими состояниями принадлежит профилактике. Учитывая выраженные воздействия лучистой энергии, производных бензола, необходимы строгие меры защиты лиц, систематически подвергающихся воздействию этих факторов. Одними из таких мероприятий являются контроль за составом крови у них и своевременные мероприятия по обеспечению мер безопасности. Это определяет наиболее эффективную форму динамического клинико-гематологического контроля – диспансерное наблюдение всех лиц с лейкопенией, нейтропенией и цитопенией.
Далеко не каждое снижение количества лейкоцитов требует энергичной, стимулирующей образование лейкоцитов терапии. Такая терапия необходима там, где лейкопения является следствием нарушения функции костного мозга. Терапевтические мероприятия при лейкопениях различного происхождения зависят от их выраженности и клинических проявлений. В настоящее время в клинике применяется значительное количество препаратов, обладающих способностью стимулировать созревание гранулоцитов. К их числу относятся нуклеиновокислый натрий, пентоксил, лейкоген, батилол, которые являются физиологическими стимуляторами лейкопоэза. Однако лечебная эффективность этих препаратов оправдана лишь при умеренной лейкопении, особенно медикаментозной.
В лечебной тактике агранулоцитоза необходимо исключение цитостатических препаратов, ионизирующего излучения, медикаментозных гаптенов. Особое значение имеет создание асептических условий (помещение больных в боксы или изоляторы с установленными бактериоцидными лампами, ультрафиолетовое облучение палат), санация кожи и слизистых оболочек.
Лечение бактериальных осложнений антибиотиками должно быть неотложным с первых дней диагностирования агранулоцитоза. Используются антибиотики широкого спектра и в больших дозах (пенициллин, ампициллин, цепорин, гентамицин).
При иммунном агранулоцитозе лечение антибиотиками проводят до восстановления лейкограммы и ликвидации бактериальных осложнений. С целью снижения степени гранулоцитопении и ее продолжительности важно применение лейкоцитарной, а для борьбы с тромбоцитопеническими кровотечениями (главным образом, при миелотоксической форме агранулоцитоза – цитостатической болезни) – и тромбоцитарной массы. Для профилактики и лечения некротической энтеропатии используют подавление патогенной кишечной флоры со стерилизацией кишечника при помощи антибиотиков (канамицин, ристомицин, нистатин), а также внутривенное питание больных. В терапии иммунного агранулоцитоза основную роль играют кортикостероидные гормоны.
Преднизолон, преднизон, триамоинолон, дексаметазон используются как средства десенсибилизирующие, подавляющие образование агрессивных антител и стимулирующие созревание
