Раден как важно для завершения великой реформы скорее провести выкупную операцию в соответствии с точным смыслом «превосходно» составленного «Положения» 19 февраля 1861 года, а Россия не успокаивалась. К неповинующимся крестьянам и рабочим присоединились студенты. Эти совсем вышли из повиновения — вели пропаганду в школах, устраивали собрания и сходки с революционными песнями, раздавали вредные для государственного спокойствия листки. Для разных других министерств нашли подходящих руководителей, не удавалось найти хорошего министра народного просвещения. Посадили в это ведомство адмирала Путятина, авось усмирит студентов. Неудачный моряк и плохой дипломат оказался еще худшим министром просвещения. Кто-то предложил Пирогова. Либеральный профессор Б. Н. Чичерин поспешил через министра иностранных дел, князя Горчакова, сообщить куда надо, что Пирогов не годится: «Хороший человек, — писал Чичерин про знаменитого хирурга, — но на это место не годится. Фантазер. Человек, который заводит журнальную полемику о своих собственных мерах, не имеет понятия о власти. А власть теперь нужна».
После некоторых колебаний пришлось назначить А. В. Головнина. Это был человек не столько твердой власти, сколько ловких уверток. Но, как многие люди из окружения великого князя Константина Николаевича, он был умнее других придворных и пользовался репутацией либерала.
Либеральный Головнин понимал, что обществу нужны популярные имена, и опять выдвинул Пирогова. Император не хотел слышать о назначении знаменитого хирурга товарищем министра. «Он красный» — твердил государь и напоминал министру, как герценовский «Колокол» называл отставку Пирогова одним из мерзейших дел Александра, пишущего какой-то бред и увольняющего человека, которым Россия гордится. Сошлись на том, что Пирогова пошлют за границу в качестве руководителя занятиями молодых людей, подготовляющихся там к профессуре в отечественных университетах. Мера либеральная, лицо популярное. Это должно убедить общество в серьезности прогрессивных намерений правительства и успокоить студентов.
Николаю Ивановичу было не по себе в роли помещика, проводящего крестьянскую реформу. Трудно было совместить теорию с практикой. Он снова забыл свои уверения, что не дастся больше в обман, и согласился поддержать либеральные начинания правительства в деле просвещения. Имение сдано было арендатору, которому удобнее справляться с непомерными притязаниями крестьян: он не связан рассуждениями о долге перед народом. В мае 1862 года Пирогов был уже в Германии со своими кандидатами. Министр Головнин привлек симпатии Николая Ивановича тем, что дал ему возможность свободно высказываться по всем вопросам воспитания и образования, предоставив ему печатать свои произведения без цензуры в журнале министерства и отдельными книгами. Руководство Пирогова занятиями профессорских кандидатов, в Германии дало русскому просвещению многих хороших профессоров.
Революционное движение в России разрасталось. Обманутые крестьяне волновались. Учащаяся молодежь вела явную и скрытую пропаганду против существующего строя. Император видел в этом оправдание для поворота на путь реакции. Либеральные реформы объявлялись одна за другой, на деле правительство вело твердую политику торможения. Пирогов сидел в Гейдельберге, руководил молодыми русскими учеными, писал свое классическое сочинение о военно-полевой хирургии, исправно получал от арендатора часть выколачиваемых из крестьян денег за обработку помещичьей земли, презрительно отзывался о виновниках всякого рода правительственных безобразий на родине и негодовал по поводу революционно-пропагандистской деятельности Герцена, Бакунина и других агитаторов.
Проживая в Гейдельберге, Пирогов ездил в октябре 1862 года, по просьбе местных русских студентов, в Специю — к раненому Гарибальди, у которого лечившие его светила тогдашней хирургии не могли извлечь засевшую в ноге пулю. Николай Иванович помог революционному генералу. Популярность его стала принимать, в глазах придворных реакционеров, опасный характер. Но пока у власти был Головнин, он не позволял расправляться с ненавистным Александру II профессором.
После выстрела студента Д. В. Каракозова в Александра 4 апреля 1866 года Россию отдали в руки виленского диктатора М. Н. Муравьева-вешателя. Он прогнал Головнина и посадил министром просвещения графа Д. А. Толстого, который был одновременно назначен обер-прокурором синода — руководителем церковного ведомства. Этим была разрешена задача религиозно-нравственного воспитания народа в духе христианского благочестия. Пирогов был при таких обстоятельствах лишним, а институт профессорских стипендиатов вредным. Граф Толстой расправился с обоими без проволочек: институт раскассировал, Пирогова уволил в отставку, да еще без обещанной Головниным пенсии.
Во время своей заграничной командировки в 1862–1866 годах Николай Иванович обработал весь собранный им на полях сражений материал в двухтомное исследование, имеющее значение и для настоящего времени. Выпущенные на немецком языке «Основы общей военно-полевой хирургии» (Лейпциг, 1863–1864) были приняты военно-медицинским миром, как руководство к действию. В них Пирогов изложил свой взгляд на госпитали, медицинскую администрацию, перевязочные пункты и лечение ран. «Предложенная мною система рассеяния раненых и энергический протест против зла, наносимого раненым госпиталями, произвели глубокое впечатление, — сообщает Николай Иванович в автобиографическом письме И. В. Бертенсону. — В этой книге уже излагался идеал Общества красного креста прежде, чем оно осуществилось на деле… Противогнилостное лечение ран, тогда еще мало занимавшее умы врачей, я описал так, как его употреблял с различным успехом в течение 10 лет в госпитальной практике».
После издания немецких «Основ» русское военно-медицинское ведомство предложило Николаю Ивановичу издать его руководство на русском языке. В течение 1864–1865 годов он переработал свою книгу и выпустил ее в 1865–1866 годах в 2-х частях под названием «Начала общей военно-полевой хирургии, взятые из наблюдений военно-госпитальной практики и воспоминаний о Крымской войне и о Кавказской экспедиции». Здесь по заявлению военно-медицинских деятелей нашего времени, дан ряд классических положений, которые передавались из поколения в поколение хирургов как аксиомы хирургии войны. Идеями Пирогова в области военно-полевой хирургии с огромной пользой для своих армий пользовались в XX столетии Япония, Германия и другие страны.
Пирогов наметил также пути к выработке учения о госпитальной гигиене, развитого впоследствии знаменитым Джоном Листером. В одном письме 1880 года Николай Иванович заявляет, что его взгляд на этот предмет, «основанный на горьком опыте о госпитальных заразах, изолировании, госпитальном карантине и необходимости рассеяния тяжелораненых», высказанный им за 30 лет до того, подтвержденный в «Началах хирургия», «разделяется теперь почти всеми». «Этот взгляд, — пишет Пирогов, — по моему мнению, еще более утвержден, чем ослаблен, введением листеровой повязки в хирургическую практику. Неподвижность поврежденной части самой раны, антисептические средства при лечении раны, тщательная забота о свободном выходе ферментов, ее заражающих, и методичное давление, с возбуждением местной испарины в поврежденной части — вот главные основы, по моему мнению, благотворного действия листеровой повязки, были не раз уже давно испытаны мною в госпитальной практике, и если они не дали таких блестящих результатов, как эта повязка, то причиною тому было несовершенство техники и недостаток в приспособлении удобного материала».
Новейший историк русской хирургии, профессор В. А. Оппель заявляет, что «несомненно, идеи Пирогова предвосхищали медицинскую, специально хирургическую бактериологию; более того, Пирогов на самом деле стучался в ту дверь, за которой был и простор хирургии; он носился с мыслями о предупреждении инфекционных заболеваний, но не сделал окончательного вывода… Листер вылил в гениально простую формулу мысли о заражении раны, о предупреждении заражения и его лечении, которые частью были и у Пирогова».
Окончательно изгнанный из ведомства просвещения Николай Иванович снова поехал в деревню. Проездом в Подольскую губернию остановился на несколько дней в Одессе, где местное общество устроило в честь его банкет с речами и тостами. Пирогов отвечал на речи ораторов «немногими выразительными словами», закончив их указанием на то, что «для всех деятелей в России в настоящее время особенно нужен здравый смысл». Это дошло до графа Толстого, который, как пишет Николай Иванович в «Дневнике», счел его заявление за личную обиду и мстил ему денежно.