вложит много энергии и ресурсов в эти системы, она останется здоровой в агрессивной среде, и «замена равными равных» будет более реальна. Проблема в том, что такие вложения потребуют слишком значительных (пищевых) ресурсов и могут оказаться не по средствам организму. И даже если ресурсов хватит, такие затраты на клеточную защиту, скорее всего, приведут к непозволительному снижению ресурсов, которые животное сможет направить на рост и развитие.
Ключевой особенностью системы «замены равных равными» является то, что, если все клетки равны, их следует беречь в равной степени, а значит, с равными затратами. Если бы животное защищало лишь некоторые клетки и использовало бы их для замены обычных поврежденных клеток, это позволило бы существенно сократить расходы. В идеале хорошо защищенные клетки должны располагаться в каком-то безопасном месте. И уже совсем хорошо с точки зрения экономии ресурсов было бы, если бы малочисленные клетки с высоким уровнем защиты могли давать начало любым типам клеток в ткани. Такие клетки, расположенные на стволе генеалогического древа различных типов клеток, называются «стволовыми». Поддержание ткани за счет стволовых клеток имеет значительные преимущества по сравнению с системой «замены равных равными». Если «замена равных равными» используется для быстрого залечивания небольших ран, обновление тканей за счет стволовых клеток у больших животных, например мышей и людей, позволяет тканям существовать на протяжении многих месяцев и лет.
Одним из наиболее изученных примеров обновления тканей за счет стволовых клеток является слизистая кишечника. Ее внутренняя поверхность подвергается химическому воздействию целого коктейля пищеварительных ферментов и солей желчных кислот, а также физическому воздействию частично переваренной пищи. Поэтому не приходится удивляться, что, несмотря на то что эти клетки в какой-то степени защищены слизью, большинство из них живет недолго. У мышей, хорошо изученных в отношении клеточной биологии кишечника, большая часть поверхностных клеток живет только пять дней. Скорее всего, у человека они живут примерно столько же. В подобной ситуации маловероятно, что поврежденные клетки в принципе могут заменяться за счет соседей неопределенно долгий срок. И действительно, они заменяются за счет популяции кишечных стволовых клеток, спрятанных в относительно безопасном месте. Чтобы понять, как кишечные стволовые клетки выполняют свою работу, необходимо сначала рассмотреть строение кишечной стенки.
Основной функцией кишечника является усвоение питательных веществ из пищи и повторное поглощение воды, добавленной к пище в процессе пищеварения. Усвоение происходит на внутренней поверхности кишки, а его эффективность во многом определяется общей площадью этой поверхности. У позвоночных выработалось два основных способа увеличения площади поглощающей поверхности. Одним из них является максимально компактная упаковка кишечника в брюшной полости: он не вытянут в прямую трубку, а образует многочисленные петли. Другой способ – придание выстилке сложной структуры. Выросты и гребни существенно увеличивают площадь всасывающей поверхности. Внутренняя поверхность тонкого кишечника густо покрыта ворсинками – мелкими пальцеобразными выростами (рис. 81). Они есть уже при рождении, а вскоре после него области между ворсинками складываются внутрь, образуя узкие углубления – крипты. Дно крипты образовано клетками Панета, которые секретируют бактерицидные белки (дефензины). Многочисленные клетки на стенках крипты выделяют слизь. Итак, углубленное положение защищает крипты от механических повреждений, слизь – от химического воздействия, а дефензины – от бактерий. Таким образом, крипты – значительно более безопасное место, чем ворсинки. Неудивительно, что именно в криптах залегают кишечные стволовые клетки.[333]
Рис. 81. Строение кишечной стенки и структура типичной крипты
Кишечные стволовые клетки могут находиться либо между клетками Панета на самом дне крипты, либо над ними, либо на обоих участках.[334] Там они размножаются примерно раз в четыре дня. Дочерние клетки принимают решение – стать новыми стволовыми клетками или оставить эту нишу и начать двигаться вверх по стенке крипты. Мы пока не знаем, определяется ли решение клетки ее положением или наоборот. Так или иначе, популяция стволовых клеток сохраняется, а некоторые дочерние клетки покидают ее и продвигаются вверх по крипте. По мере продвижения эти клетки продолжают делиться, так что дочерняя клетка, образовавшаяся в результате деления одной стволовой клетки, примерно за три дня образует до шестидесяти четырех отдельных клеток. В ходе этого процесса эти клетки дают начало кишечным клеткам разных типов: одни станут всасывающими клетками, другие – клетками, выделяющими слизь, третьи – клетками Панета, а четвертые – редкими, специализированными клетками, которые синтезируют гормоны. Они продолжают двигаться вверх, потому что их выталкивают новые поколения образующихся внизу клеток. Тем не менее движение клеток не вполне пассивно, потому что немногие клетки, ставшие новыми клетками Панета, способны двигаться в противоположном направлении к нижней части крипты. Судя по всему, они следуют сигналам того же типа (EPH/ EPHRIN[335]), которые использовались для разметки пути аксонов от глаза к мозгу (глава 13). К тому времени, когда клетки поднялись наверх и покинули крипту (то есть через несколько дней после деления исходной стволовой клетки), они уже достаточно созрели, чтобы в полной мере участвовать в деятельности кишечника по всасыванию питательных веществ и заменить отмершие клетки. Еще через несколько дней некоторые клетки поднимутся по ворсинкам и останутся там, пока не погибнут и не заместятся новыми клетками, образовавшимися в крипте.
Скорость отмирания клеток кишечника варьирует в зависимости от здоровья и рациона конкретного человека. У тех, кто ест мало и употребляет
