в) Но главное, что хотя мы уже знаем, как влияют 5HTT и DRD4, но есть же еще 19 998 генов и миллиард миллиардов их взаимовлияний со средой. И их тоже хорошо бы понять. Пришло время переключиться на вторую методологию оценки генетического эффекта – рассмотреть все эти 20 000 генов одновременно.
Раскидываем сеть пошире, а не ищем, где светлее
Весьма скромные результаты деятельности отдельных генов-кандидатов наводят на мысль об ограниченности данного подхода; можно сказать, что мы ищем там, где светлее. Помните анекдот? Человек ночью ползает под фонарем: «Что ты делаешь?» – «Да вот, ключ уронил, не могу найти». – «А где ты стоял, когда он упал?» – «Да там, около того дерева». – «А почему тогда здесь ищешь?» – «Ну здесь же светлее». Так и с генами-кандидатами: мы ищем там, где светлее, – изучаем только те гены, про которые уже что-то знаем, знаем, что они как-то связаны с поведением. Но вполне правомерно предположить, что среди остальных 20 000 найдутся интересные для нас гены, влияющие на поведение неизвестным для нас образом. И нужно отыскать их.
Самым распространенным способом подобных исследований стал полногеномный поиск ассоциаций (GWAS, англ. genome-wide association studies){453}. Возьмем, к примеру, ген гемоглобина и посмотрим на 11-ю позицию в его нуклеотидной последовательности. У большинства людей в этом месте гена стоит один и тот же нуклеотид. Но есть своеобразные горячие точки, где нуклеотидные замены встречаются часто; у половины популяции в данной позиции один нуклеотид, а у второй половины – другой (причем из-за избыточности кода ДНК это не приводит к изменению аминокислотной последовательности). И подобных однонуклеотидных замен (однонуклеотидных полиморфизмов, ОНП) в геноме человека больше миллиона; они разбросаны по всему геному, встречаются и в белок-кодирующих участках, и в промоторах, и в загадочной «мусорной» ДНК. Можно набрать данных по ДНК у большой (побольше!) группы людей и посмотреть, найдутся ли связи между тем или иным признаком и ОНП. И если «причастный» к такой связи ОНП сидит в гене, то к этому гену следует присмотреться, он может участвовать в формировании признака[242].
Применяя методологию GWAS, вполне реально выявить кучу генов, которые ассоциированы с признаком. Некоторые, что обнадеживает, будут из уже известных генов-кандидатов. А другие – таинственно незнакомые. Поди узнай, что это за гены.
А вот похожий подход: у нас есть две группы исследуемых, одна с мышечной дистрофией, вторая без. Возьмем биопсию мышц у каждого индивида и заодно посмотрим, какие из примерно 20 000 генов экспрессируются (считываются) в мышечных клетках. Такой подход – «микроматричный анализ», или «ДНК-чип» – позволяет выявить те гены, которые экспрессируются в случае миопатии и неактивны у здоровых людей или же наоборот, но не у здоровых и больных одновременно. Найдите их – и вот вам для исследования новый набор генов-кандидатов[243].
По итогам же этих поисковых экспедиций с ловчими сетями[244] становится понятно, почему у нас такой скептический настрой в отношении генетики поведения{454}. Вот, например, классический GWAS, в ходе которого велся поиск генов, связанных с ростом. Чудовищно трудоемкое исследование – оно предусматривало чтение геномов 183 727 людей. 183 727! Тут нужно нанять целую армию ученых просто для того, чтобы подписать пробирки с материалом. Соответственно, у статьи по этой работе, опубликованной в Nature, около 280 авторов.
А результаты? Сотни генетических вариантов, как выяснилось, регулируют рост. Десяток из них, что уже было известно, связан с ростом скелета, но остальные представляют огромное белое пятно. Самый «влиятельный» аллель вносит в изменчивость роста 0,4 % – четыре десятых процента – и это наибольший индивидуальный вклад. В совокупности же сотни значимых для роста генов добавляют 10 % в общую изменчивость.
Обратимся к другому исследованию, теперь уже касающемуся веса (индекса массы тела). И снова фантастический материал – изучено около четверти миллиона геномов, а авторов в этой статье даже больше, чем в работе по росту. В данном случае наибольший вклад индивидуального гена оценен в 0,3 % от изменчивости индекса массы. Ясно, что и рост, и вес являются высокополигенными признаками. То же самое можно сказать про менархе (возраст прихода первых месячных). И более того, некоторые гены наверняка упущены из анализа, т. к. современная методика GWAS «не замечает» редких вариантов генов. Так что вышеперечисленные признаки регулируются, вероятно, сотнями генов{455}.
А как насчет поведения? В 2013 г. было проведено обширнейшее исследование по методологии GWAS, нацеленное на поиск генетических вариантов, связанных с успехами в образовании{456}. Естественно, была в работе сверхколоссальная выборка людей – 126 559 – и внушительное число исследователей – 180 человек. Наиболее высокий индивидуальный генетический вклад оценен в 0,02 % – две сотых одного процента от всей изменчивости по этому признаку. А все выявленные «интересные» варианты в сумме объясняли около 2 % общей изменчивости. В комментарии, сопровождающем данную работу, на этот счет имеется примечательной скромности высказывание: «Коротко говоря, успехи в образовании видятся исключительно полигенным признаком».
Успехи в образовании – сколько лет школы или колледжа закончил человек – сравнительно легко оценить. Но речь в этой книге идет и о более тонких и трудных для оценки поведенческих признаках. В различных исследованиях делались попытки выявить их связь с генетикой, но результаты оказывались приблизительно теми же: в итоге получался список генов-участников со своими вкладами в общую изменчивость, а дальше можно было порассуждать, что эти гены делают (понятное дело, начиная с тех, у которых вклад в изменчивость наибольший). Очень, очень тяжеловесный подход, к тому же он еще не вышел из своего младенческого возраста. Да еще вспомним влияние редких вариантов изменчивости[245], упущенных GWAS, а это значит, что генов-участников на самом деле еще больше{457}.
Подходя к подведению итогов, выделим важные моменты этой части главы{458}:
а) Приведенный здесь обзор генов-кандидатов едва-едва скользит по самой поверхности данной темы. Войдите в PubMed (главный накопитель биомедицинской литературы) и сделайте поиск по «МАО ген поведение» – вы получите более 500 статей; поиск по «Серотонин транспортер ген поведение» даст 1250 статей, а «дофамин рецептор ген поведение» – около 2000.
б) Методология изучения отдельных генов-кандидатов показывает, что влияние отдельного гена на поведение, как правило, совсем маленькое. Иными словами, если у человека присутствует вариант МАО «ген воина», то его влияние на поведение будет меньше, чем если человек просто верит, что обладает этим геном.
в) Полногеномный поиск ассоциаций показывает, что поведенческие признаки регулируются огромным числом генов, каждый из которых играет сам по себе ничтожную роль.
г) Все это следует понимать как отсутствие специфичности. Мы, например, знаем, что
