Другого своего окольничего Ивана Михайловича Воронцова царь послал к Крымским воротам
28 августа со стороны Арского поля на помощь к Казани подошел конный отряд астраханского князя Япанчи,
30 августа на подавление отряда Япанчи Иван IV послал своих воевод князей Александра Борисовича Горбатого, Петра Семеновича Серебряного и Юрия Ивановича Шемякина. Чтобы выманить Япанчу из леса в открытое поле, князь Александр со своим полком двинулся на него прямо со стороны Арского поля (Удмуртия). Князь Юрий Иванович Шемякин со своим полком встал в стороне на реке Казанке и должен был перейти в наступление,
Все же часть войска Япанчи вырвалась из окружения и ушла в острог к Арску. Князь Александр Борисович Горбатый принял решение не оставлять в тылу никаких татарских сил. Он предпринял поход к Арску и 6 сентября 1552 г. взял острог, полностью уничтожив войско Япанчи. Затем отряд Александра Борисовича буквально прочесал весь тыл русских войск до самого впадения Камы в Волгу, очистив эту территорию от всех вооруженных отрядов татар. После этого князь расставил везде сторожевые заставы, а главное — собрал у местного населения огромные запасы продовольствия, так необходимого для русской армии. В операции по «зачистке тыла» было задействовано 45 тыс. русских ратников и стрельцов. При этом, Иван Васильевич выделил для этих целей самые боеспособные силы, оставив для наблюдения за стенами Казани менее подготовленные войска. Этот риск полностью оправдал себя. Тыл был полностью обезврежен, а казанцы не сумели воспользоваться благоприятной возможностью совершить вылазку.
Осада Казани продолжалась. Город со всех сторон был окружен фортификационными осадными сооружениями и постоянно подвергался артиллерийским бомбардировкам. Одновременно из ранее сооруженных траншей под руководством «немчина именуема Розмысл» велись работы по подкопу к стенам города и закладке в эти подкопы пороховых зарядов. В первых числах сентября Иван Васильевич приказав «порушить путь к воде», которая поступала в город по тайному источнику у Муралеевых ворот. Место источника указал казанский мурза Камай. 4 сентября русские произвели сильный взрыв из подкопа, который скрытно велся десять дней. С помощью этой диверсии Иван Васильевич «отнял» у казанцев воду, что сильно подорвало моральный дух осажденных. Тогда же, в ночь с 3 на 4 сентября, перед Арскими воротами была собрана деревянная башня высотой 12,5 м с тремя ярусами. На ярусах были расположены 10 пушек для прицельной стрельбы за стены. Казани и 50 ручных пиищалей для отражения конницы и пехоты противника в случае вылазок из крепости.
Однако изнемогавший от осады город, при почти полном отсутствии артиллерии, не сдавался. Казанцы быстро исправляли разрушенные стены, вдвигая в бреши деревянные срубы, наполненные землей. Они опускали перед воротами металлические заслоны, предохранявшие их от артиллерийского огня, не прекращали частые вылазки, мешая русским войскам приближаться к стенам. Лишь к 30 сентября удалось продвинуть туры ко всем воротом и расставить их по всему рву вдоль стен. Между стенами и турами оставался только один ров шириной в 6 и глубиной 14 метров. 30 сентября был произведен второй сильный подрыв порохового заряда, заложенного в яме непосредственно у Арских ворот. Он должен был отвлечь внимание защитников города и позволить приблизиться русским войскам непосредственно к воротам. Взрыв был такой силы, что, когда казанцы опомнились, стрельцы успели занять башню и часть стены у Арских ворот. Татары предприняли попытку выбить русских, но были отбиты.
1 октября русская осадная артиллерия в упор сбила весь участок стены у Арских ворот, а саперы засыпали в нескольких местах рвы землей и лесом. Под стенами были прорыты два новых подкопа, куда заложили 240-пудовые пороховые заряды. Рано утром 2 октября начался общий штурм города. Сигналом послужили два страшных взрыва с интервалом в 1 минуту. В стенах образовались большие проломы, куда бросились десятки тысяч русских ратников. Казанцы оказали мужественное сопротивление превосходящим силам русских войск и были даже моменты, когда они переходили в контратаки. Овладев стенами, русские встретили не менее ожесточенное сопротивление на улицах и в домах города. К концу дня русские войска взяли второй пояс обороны Казани — внутреннюю ограду, где заперся хан с гвардией. Хан Ядигер-Мухаммед был взят в плен, а «ратных людей за их измены» Иван Васильевич приказал «избити всех».
С падением Казани вооруженная борьба Московского государства в Среднем Поволжье не завершилась. В начале 1553 г. в Казанской земле началось массовое восстание населения за восстановление государственности и ханской власти. Во главе восстания стоял бывший сотский голова Мамыш-Берды. Восставшие предприняли попытку пригласить на ханский престол мурзу Мухаммеда, сына ногайского правителя Исмаила. Восстание представляло для Москвы серьезную угрозу, так как Турция и Крым не отказались от своих планов создания широкой коалиции против Московского государства. Российской дипломатии в этих условиях важно было не допустить объединения своих противников, используя существующие между ними противоречия.
Получив известие о приглашении восставшими на казанский престол Мухаммеда, Иван Грозный направил посольство к ногайскому князю Исмаилу с предложением возвести на астраханский престол его ближайшего родственника Дервиша. Рассчитывая на поддержку Москвы, Исмаил категорически запретил своему сыну принимать предложение казанских людей стать новым ханом. Однако отказ Исмаила от участия в коалиции против Московского государства не отражал намерений всех ногайских мурз. Летом 1553 г. Исмаил не смог помешать избранию сына своего брата Юсуфа мурзы Али-Акрама на казанский престол. Вскоре новый казанский хан со значительным ногайским войском прибыл в свою новую столицу город Чалым в 160 км от Казани вверх по течению Волги.
В 1553–1554 гг. Москва предприняла карательные экспедиции против восставших. На какое-то время восстание было локализовано, но летом 1554 г. оно вспыхнуло с новой силой. Помощь казанскому хану оказывали астраханский хан Ямгурчей, крымский хан Девлет-Гирей, Турция и некоторые ногайские мурзы. В