придуман метод производства полусинтетических пенициллинов. С этой целью молекулу пенициллина «разрезали» посредством воздействия фермента пенициллиназы и, применяя одну из частей, синтезировали новые соединения. С помощью этой методики удалось создать препараты значительно более широкого спектра антимикробного действия (амоксициллин, ампициллин, карбенициллин), чем исходный пенициллин. Не менее известный антибиотик, цефалоспорин, впервые выделенный в 1945 г. из сточных вод на острове Сардиния, стал родоначальником новой группы полусинтетических антибиотиков – цефалоспоринов, оказывающих мощное антибактериальное действие и почти безвредных для человека. Различных цефалоспоринов уже больше 100. Некоторые из них могут уничтожать как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы, другие действуют на устойчивые штаммы бактерий. Понятно, что любой антибиотик оказывает свое определенное избирательное действие на строго определенные виды микроорганизмов. По причине такого избирательного действия значительная часть антибиотиков способна сводить на нет многие виды патогенных микроорганизмов, действуя в безвредных или почти безвредных для организма концентрациях. Именно такой тип антибиотических препаратов чрезвычайно часто и широко применяют для лечения разнообразных инфекционных заболеваний. Главными источниками, которые используют для получения антибиотиков, являются микроорганизмы со средой обитания в почве и воде, где они непрерывно взаимодействуют, вступая между собой в разнообразные взаимоотношения, которые могут являться нейтральными, антагонистичными или взаимовыгодными. Ярким примером могут служить гнилостные бактерии, которые создают хорошие условия для нормальной жизнедеятельности нитрифицирующих бактерий. Однако зачастую взаимоотношения микроорганизмов бывают антагонистическими, т. е. направленными друг против друга. Это вполне понятно, поскольку лишь подобным путем в природе могло изначально поддерживаться экологическое равновесие огромного количества биологических форм. Российский ученый И. И. Мечников, намного опережая свое время, первым предложил применять на практике антагонизм между бактериями. Он советовал подавлять жизнедеятельность гнилостных бактерий, которые постоянно обитают в кишечнике человека, за счет полезных молочнокислых бактерий; выделяемые гнилостными микробами продукты жизнедеятельности, по мнению ученого, сокращают жизнь человека. Существуют разнообразные виды антагонизма (противодействия) микробов.
Все они связаны с конкуренцией за кислород и питательные вещества и зачастую сопровождаются изменением кислотно-щелочного баланса среды в сторону, оптимально подходящую для жизнедеятельности одного вида микроорганизмов, но неблагоприятную для его конкурента. При этом одним из наиболее универсальных и эффективных механизмов проявления микробного антагонизма является продуцирование ими разнообразных химических веществ-антибиотиков. Эти вещества способны или подавлять рост и размножение иных микроорганизмов (бактериостатическое действие), или уничтожать их (бактерицидное действие). К бактериостатическим средствам относятся такие антибиотики, как эритромицин, тетрациклины, аминогликозиды. Бактерицидные препараты вызывают гибель микроорганизмов, организму остается только справиться с выведением продуктов их жизнедеятельности. Это антибиотики пенициллинового ряда, цефалоспорины, карбапенемы и др. Некоторые антибиотики, действующие бактериостатически, уничто- жают микроорганизмы, если применяются в большой концентрации (аминогликозиды, левомицетин). Но не следует увлекаться увеличением дозы, так как с повышением концентрации резко возрастает вероятность токсического влияния на клетки человека. Каков же механизм действия антибиотиков? У многих противомикробных средств он окончательно не выяснен. Однако можно с уверенностью утверждать, что действие большинства антибиотиков состоит в нарушении нормальной проницаемости клеточной мембраны и торможении образования веществ, составляющих основу структуры клеточных стенок бактерий или белка внутри клетки. При первом варианте страдает обмен веществ между микроорганизмом и внешней средой. При втором клетка, теряя оболочку, растворяется в среде своего обитания и прекращает существование как биологическая единица. При третьем варианте нарушение белкового синтеза ведет к затормаживанию жизнедеятельности, микроорганизм как бы засыпает. В любом случае микроб перестает продуцировать токсины и, следовательно, уже не представляет угрозы для человека. Есть ряд требований, предъявляемых к современным антибиотикам, чтобы те могли считаться хорошими терапевтическими препаратами. Некоторые из них уже упоминались выше. Итак, современные антибиотики должны:
› уже в низкой концентрации (10–30 мкг/мл) уничтожать патогенный микроорганизм или в значительной мере подавлять его рост и размножение. Активность антибиотика не должна заметно понижаться под действием биологических жидкостей;
› быстро воздействовать на микроорганизм, чтобы за короткий срок прервать его жизненный цикл;
› быть безвредными для макроорганизма, т. е. для человека. Такие последствия, как аллергенность и токсичность, совершенно неприемлемы как после разовой дозы, так и после многократного введения. Антибиотики не должны препятствовать процессу выздоровления, снижать и тем более подавлять иммунологические реакции, наносить ущерб иммунной системе организма. Однако не бывает правил без исключений, и исключения эти лишь подтверждают правила. Давно ведется поиск антибиотических средств, которые бы могли подавлять нормальный трансплантационный иммунитет, тем самым сильно расширяя возможности современной трансплантологии. К их числу относится циклоспорин А, являющийся довольно сильным иммуносупрессантом (средством, подавляющим естественный иммунитет человека), но его широкому использованию мешает, к сожалению, цитотоксическое воздействие на почки. По избирательности своего воздействия все антибиотики могут быть разделены на несколько основных групп.
1. Противобактериальные антибиотики.
2. Противогрибковые антибиотики.
3. Противовирусные антибиотики (обратите внимание: внутриклеточные паразиты тоже атакованы и тоже с переменным успехом!), правда, против вирусов антибиотики действуют значительно хуже, чем против бактерий.
4. Противоопухолевые антибиотики.
Ряд исследователей относит к антибиотикам не только химические вещества, которые образуются в результате жизнедеятельности микроорганизмов, но и синтетические соединения, полученные химическими способами, справедливо считая, что дело не столько в способе получения препарата, сколько в степени его антимикробной активности и полезности для человека.
Ученые после многочисленных экспериментов и исследований пришли к ошеломляющему выводу: оказалось, что из уже известных микробов рождаются новые штаммы, для лечения которых требуется изобретение новых лекарственных средств.
ПОЯВЛЕНИЕ МИКРООРГАНИЗМОВ, УСТОЙЧИВЫХ К ДЕЙСТВИЮ АНТИБИОТИКОВ
Одна микробная клетка способна произвести 16 млн. себе подобных в сутки; микроорганизмы обладают исключительно высокой приспособляемостью к изменчивым условиям окружающей среды. Привыкают они и к антибиотикам. В основе этого явления, известного как устойчивость (или резистентность), лежит естественный отбор; все бактерии, обладающие чувствительностью к антибиотику, гибнут, а те немногие, что оказались к нему маловосприимчивыми, выживают. Эти бактерии и начинают безудержно размножаться на участке, освободившемся вследствие гибели конкурентов. Так появляется резистентный штамм. В этом заключается одна из основных проблем химиотерапии, ведь появление резистентных видов сводит к нулю терапевтическую ценность противомикробного средства. Частота появления устойчивых штаммов находится в прямой зависимости от частоты применения препарата. Сами врачи нередко помогают микробам выжить, выписывая пациентам для скорейшего эффекта препараты, необходимые в более тяжелых случаях. Идентичные препараты назначаются при разных инфекциях; результат – привыкаемость микробов. К примеру, в США гентамицин – это препарат до сих пор практически реанимационного значения, а в России в связи со слишком частым его назначением (по причине дешевизны) резистентность бактерий к гентамицину достигает 40 %! К тому же бактерии обнаружили способность делиться информацией с микроорганизмами других видов. Очень важно при лечении антибиотиками соблюдать продолжительность курса и не прекращать прием препарата при первых признаках выздоровления, иначе мы рискуем получить полирезистентный штамм. Многолетнее применение пенициллинов в лечебной практике ожидаемо привело к появлению микробов, вырабатывающих особый фермент – пенициллиназу, нейтрализующую пенициллины. Например, стафилококки стали крупной
