Геном

превышая показа­тели для работающих вместе с ними европейцев (Kamboh М. I. 1995. Apolipoprotein Е polymorphism and susceptibility to Alzheimer's disease. Human Biology 67: 195-215; Flannery T. 1998. Throwingway leg. Weidenfeld and Nicolson, London).

Сердечно-сосудистые заболевания можно предупреж­дать и лечить. Те люди, у которых в геноме две копии гена Е₂, легко могут избежать инфаркта, если будут помнить о том, что жирная и богатая холестерином пища для них смертельна. Сколько человеческих жизней мог бы спасти простой генетический тест.

У многих людей существует ложное представление, что генетические дефекты можно предупреждать только абор­тами или сложной генетической терапией. Негативных последствий дефектов в генах часто можно избежать с по­мощью специальной диеты или гимнастических упражне­ний. Вместо того чтобы внушать всему человечеству мысль о вреде жирной пищи, врачи действовали бы с большей эффективностью, если могли бы очертить группу риска, позволив остальным людям наслаждаться гоголь- моголем. Возможно, это противоречит профессиональному пури­танскому инстинкту врачей, но по крайней мере не проти­воречит клятве Гиппократа.

Но я не для того привел вас к генам АРОЕ, чтобы расска­зывать о сердечно- сосудистых заболеваниях, хотя, боюсь, мне снова придется нарушить свое обещание не связывать гены с болезнями. Гены этой группы давно находятся под пристальным вниманием ученых, поскольку предполагает­ся их связь с еще более зловещим и неизлечимым заболева­нием: болезнью Альцгеймера. Прогрессирующую потерю памяти и деградацию личности, сопутствующие старости (у некоторых людей эти симптомы появляются в молодом возрасте), связывали с самыми разными факторами: окру­жающей средой, патологией и несчастными случаями. Диагностическим признаком болезни Альцгеймера явля­ются нерастворимые белковые включения в клетках моз­га. Увеличение в размере этих включений ведет к гибели нервных клеток. Первой гипотезой была вирусная инфек­ция. Затем под подозрение попали частые травмы головы, например у боксеров. Наличие алюминия в составе вклю­чений бросило тень на использование кухонной алюми­ниевой посуды. По общему убеждению врачей гены здесь ни при чем, поскольку во всех учебниках указывается на отсутствие сведений о передаче этого заболевания по на­следству.

Но, как сказал первооткрыватель генной инженерии Поль Берг (Paul Berg), «все болезни генетические, даже если они вызываются чем-то другим».

В начале 1990-х годов удалось отыскать несколько се­мей в Америке, выходцев из немцев Поволжья, в которых частота встречаемости болезни Альцгеймера в разных по­колениях превышала уровень случайности. Вскоре были обнаружены три гена — один на хромосоме 21 и два на хро­мосоме 14, — которые удалось связать с развитием болезни в юном возрасте. Позже, в 1993 году, было показано, что гены на хромосоме 19 способствуют развитию болезни Альцгеймера у стариков. Таким образом, у старческого сла­ боумия также оказалась генетическая подоплека. Вскоре «преступники» были вычислены. Ими оказались уже знако­мые вам гены АРОЕ( Cook-DeganR. 1995. The gene wars, politics and the human genome. Norton, New York).

To, что гены липидного обмена могут быть связаны с болезнью мозга, можно было предположить заранее. Уже давно было отмечено, что у страдающих болезнью Альцгеймера обычно повышен уровень холестерина в кро­ви. Но то, что влияние холестерина на мозг окажется та­ким существенным фактором развития болезни, стало для всех неожиданностью. И снова «плохой» версией гена ока­зался вариант Е₄. В случае отсутствия гена Е₄ вероятность развития болезни Альцгеймера в возрастной группе около 84 лет не превышает 20%, тогда как одна копия этого гена повышает риск до 47%, и болезнь начинает проявлять­ ся уже в возрасте 75 лет. Люди с двумя копиями гена Е₄ с вероятностью в 91% заболевают болезнью Альцгеймера в возрасте 68 лет. К группе риска с генотипом Е₄/ Е₄ отно­сятся 7% европейцев. Но всегда в группе риска находятся люди, избежавшие злого рока. Так, в результатах одного исследования приводится пример мужчины с генотипом Е₄/Е₄, который в свои 86 лет был в здравом уме и ясной памяти. Более того, у многих здоровых людей, без каких- либо симптомов болезни Альцгеймера, в клетках мозга об­наруживаются характерные белковые включения, причем их больше у людей с геном Е₄, чем у тех людей, в геноме которых присутствуют только гены Е_у Есть данные, что ве­роятность заболеть болезнью Альцгеймера у людей с гена­ми Е₂ даже меньше, чем у людей с генами Е_у хотя разница незначительна. Многочисленные экспериментальные дан­ные убеждают нас, что взаимосвязь между генами АРОЕ и болезнью Альцгеймера — не случайность и не результат по­бочного эффекта (Kamboh М. I. 1995. Apolipoprotein Е poly­morphism and susceptibility to Alzheimer's disease. Human Biology 67:195-215; Corder E. H. et al. 1994. Protective effect of apoipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer disease. Nature Genetics 7: 180-184).

Напомним, что ген E₄ редко встречается у жителей Восточной Азии немного чаще у европейцев, но еще чаще он встречается у африканцев и меланезийцев Новой Гвинеи. Можно предположить, что градиент встречаемости болезни Альцгеймера у стариков должен быть соответству­ ющим. Но не все так просто. Генотип Е₄/Е₄ по сравнению с генотипом Е₃/Е₃ в значительно большей степени повы­шает риск возникновения болезни Альцгеймера у жителей Центральной Европы, чем у африканцев или у испанцев и их потомков в Латинской Америке. Вероятно, на развитие болезни оказывает влияние еще какой-то ген, отличающий­ся у людей разных рас и национальностей.

 Вполне возможно, что таких генов несколько, и, похоже, один из них был найден. Это ген KCNC3, кодирующий бе­лок калиевых каналов нейронов. Калиевые каналы много­кратно открываются и закрываются в течение миллисе­кунд, и нарушение в их работе ведет к быстрому износу и гибели нейронов. Недавно были получены данные, что мутации белка калиевых каналов могут быть первопричи­ной почти всех нейродегенеративных заболеваний, тогда как мутации в других генах лишь ускоряют деструктивные процессы в том или ином отделе головного или спинного мозга (Waters М. F. et al. 2006. Mutations in voltage-gated potassium channel KCNC3 cause degenerative and develop­mental central nervous system phenotypes.Nature Genetics 38:447-451).

Кроме того, ген E₄ пагубно влияет в большей степени на женщин, чем на мужчин. Болезнь Альцгеймера вообще чаще встречается у женщин. При этом генотип Е₄/Е₃ делает жен­щину настолько же восприимчивой к болезни, как и гено­тип Е₄/ Е₄, тогда как один ген Е₃ существенно снижает риск заболевания у мужчин (Bickeboller Н. et al. Apolipoprotein

Е and Alzheimer disease: genotypic-specific risks by age and sex. American Journal of Human Genetics 60: 439-446; Payami H. et al. 1996. Gender difference in apolipoprotein E-associated risk for familial Alzheimer disease: a possible clue to the high­er incidence of Alzheimer disease in women. American Journal ojHuman Genetics 58: 803-811; Tang M.-X. et al. 1996. Relative risk of Alzheimer disease and age-at-onset distribution, based on APOE genotypes among different African Americans, Caucasian and Hispanics in New York City. American Journal of Human Genetics 58: 574-584).

Вам может показаться странным, что при такой зловред­ности ген Е₄ вообще существует, да еще встречается с такой большой частотой. Если он виновен в развитии двух таких страшных заболеваний, как инфаркт миокарда и болезнь Альцгеймера, его давно должны были вытеснить из популя­ции более дружественные варианты гена Е₃ и Е₂. Вероятно, ответом на этот вопрос будет тот факт, что мясную диету до недавнего времени мало кто мог себе позволить, поэтому побочный эффект гена Е₄ в виде коронарных заболеваний оказывал незначительное влияние на эволюцию наших предков. Что касается болезни Альцгеймера, то это забо­ левание вообще находится за полем эволюционного сраже­ния не только потому, что к моменту его наступления люди успевали вырастить своих детей, но к тому же в каменном веке вообще редко кто доживал до такого возраста. Однако мне кажется, что это не полный ответ. Все-таки у некото­рых кочевых