Несмотря на опустошения, произведенные пожарами 1359 и 1363 гг., набегами новгородских ушкуйников в 1366, 1375, 1409 и других годах, эпидемией 1364 г., нападением Арапши после поражения на Пьяне в 1377 г., когда «люди горожане новогородьстии разбежашося в судах по Волге к Городьцу», город продолжал расти. О его масштабах дает некоторое представление большое количество церквей, уничтоженных пожаром 1377 г., когда «град весь и церкви и монастыри пожгоша; изгорело церквей в граде 32». Только в одной слободе на р. Оке во время оползня 1392 г. было засыпано сто пятьдесят дворов. Летописи упоминают о наличии в городе двух посадов в XV в. — верхнего и нижнего.
Некоторые данные позволяют судить о развитии Нижнего Новгорода как центра ремесленного производства. Наличие в городе княжеского стола и епископии заставляет предположить о существовании оружейного и ювелирного дела. Производство, монет в Нижнем Новгороде отмечено источниками. В 1378 г. во время татарского вторжения «у святого Спаса иконы пожгоша и двери выжгоша, иже чюдно беша устроены дивно медью золоченою». Вероятно, в городе имелось меднолитейное производство, находившееся на высоком техническом и художественном уровне. Должно было получить развитие в Нижнем Новгороде строительство речных судов. Среди нижегородских ремесленников были также мастера иконописи, — известны нижегородские иконы середины XIV в… Мастерами книжного дела было сделано харатейное Евангелие 1404 г..
Из некоторых сообщений летописи видно значение Нижнего Новгорода, как торгового центра. Не случайно город был объектом многократных набегов новгородских ушкуйников, привлекая их своими богатствами. В 1366 г. ушкуйники «избиша татар и армен в Новегороде множество, гостей сущих татарских, такоже и Новогородцких и жены и дети их избиша, и товар их безчисленно пограбиша, и суды их вся изсекоша, и паузкы, и кербаты, и лодьи, и учаиы, и мишаны, и бафхты, и струги…». Это сообщение позволяет нам представить оживленный торговый город на Волге XIV в., где к берегу пристают десятки судов из разных стран, где продают и покупают товары русские, татарские и армянские купцы. О пребывании в Нижнем Новгороде купцов из восточных стран мы не раз встречаем упоминания на страницах летописи. Нижний Новгород был своеобразными торговыми воротами Руси XIV–XV вв., через которые шел главный путь торговых связей с другими странами в тяжкие столетия монгольского ига. Об исключительном торговом значении Нижнего Новгорода для Северо- Восточной Руси свидетельствует и забота московских князей об обеспечении безопасности нижегородской торговли. Набег ушкуйников вызвал серьезный конфликт Москвы с Новгородом, которому Димитрий Иванович предъявил обвинение «почто естя ходили грабити и бити моих гостей?». Такой же конфликт произошел и в 1386 г. — «про то, что они взяли разбоем Кострому и Новгород Нижний».
В Нижнем Новгороде выросло крупное местное купечество. Один из его представителей хорошо известен — Тарас Петров, самый богатый купец в Нижнем Новгороде, «съехавший» после разорения его вотчин Арапшой в Москву.
Об экономическом развитии Нижнего Новгорода может свидетельствовать и высокая сумма «старого долга» для выплаты «выхода», зафиксированная в докончании 1401– 1402 гг. — 3 500 рублей.
Летопись сообщает также о хлебной торговле в городе; во время голода 1412 г. там были самые высокие цены на рожь.
Выдающееся значение Нижнего Новгорода привлекало немалое внимание соперников, боровшихся за главенство в русских землях. Еще в начальный период борьбы Москвы и Твери тверские князья попытались захватить город. Но в 1305 г. это привело к восстанию нижегородцев, собравшихся вечем. В 1311 г. попытка тверского князя захватить Нижний Новгород была пресечена митрополитом Петром, отказавшимся благословить поход. Московские князья проявляли большой интерес к этому городу. В 1328 г. татары изъяли Нижний Новгород и Городец из отчинных владений московских князей, стремясь к ослаблению последних, но до 1340 г, городом фактически владел сын Ивана Калиты — Семен, которого смерть отца и застала в Нижнем Новгороде. С 1341 г. при поддержке Орды образовалось Суздальско-Нижегородское «великое княжение», которое в 50-х гг. значительно усилилось, чему, несомненно, способствовал и подъем Нижнего Новгорода. В связи с этим суздальские князья предприняли попытку даже захватить великое княжение. Но Москва энергично старалась подчинить Нижний Новгород своему влиянию. В 1363 г. митрополит Алексей подчинил Нижний Новгород в церковном отношении непосредственно себе, а затем его посланец Сергий Радонежский прибег по указанию митрополита и великого князя даже к крайней мере — закрытию церквей в городе, чтобы заставить князя Бориса Константиновича пойти на уступки московскому князю. На некоторое время Нижний Новгород стал центром привлечения враждебных Москве элементов: «Тогда вси князи ехаша в Новгород Нижний к князю Димитрию Константиновичу, скорбяше о княжениях». В результате решительных действий Москвы эта попытка была ликвидирована, в 1363 г. нижегородский князь сам уступил великое княжение Димитрию Ивановичу, «кланяяся и покаряяся и прося мира», а в дальнейшем Димитрий Иванович московский закрепил свое влияние в Нижегородском княжестве своим браком с дочерью Димитрия Константиновича нижегородского в 1366 г. Затем в Нижний Новгород отправился митрополит Алексей, остававшийся там в момент нападения Ольгерда на Москву 1370 г… Московская рать неоднократно отправлялась в нижегородские пределы для обороны от нападения татар, а в 1373 г. из Нижнего Новгорода привел войска Владимир Андреевич Серпуховский к Димитрию Московскому на берег Оки, где охранялись московские границы во время нападения татар на рязанские земли. Однако суздальско-нижегородские князья не оставляли своих замыслов и использовали затруднения Москвы. Хотя нижегородская рать участвовала в Куликовской битве, в 1381 г. Димитрий Константинович вошел в соглашение с Тохтамышем. Его сыновья ходили вместе с Тохтамышем на Москву и сыграли там предательскую роль по отношению к москвичам. Татары не тронули тогда Нижегородское княжество. В 1388 г. князья Василий и Семен Димитриевичи при помощи Москвы безуспешно пытались осадить город, чтобы согнать князя Бориса Константиновича. В 1392 г. Василию Димитриевичу удалось получить ярлык на Нижний Новгород. Нижегородские бояре, перед тем поклявшиеся быть верными своему князю, при приближении московских войск перешли на сторону Москвы, что и дало летописцу повод сравнить старшего нижегородского боярина Василия Румянца с древним Блудом. В последующем развернулась длительная борьба нижегородских князей, пытавшихся при поддержке Орды вернуть себе утраченный стол, что приводило к неоднократным нападениям на город, иногда с помощью татар (1399, 1403, 1414 гг.). В 1409 г. город был совершенно опустошен одним из отрядов Едигея. Новое обострение борьбы произошло в период феодальной войны второй четверти XV в., когда противники государственной централизации сделали попытку восстановить Суздальско-Нижегородское княжество на правах великого. В 1445 г. Нижний Новгород вновь подвергся татарскому нападению, когда Улу-Мухаммеду не удалось взять «нового города», где «затворишася воеводы великого князя», которые затем не выдержали осады, «понеже изнемогоша с голоду», а «град же сжегши». Улу-Мухаммед на некоторое время обосновался в Нижнем Новгороде. С победой Москвы Нижний Новгород окончательно стал «отчиной» великого князя.
Нижний Новгород был и крупным культурным центром Северо-Восточной Руси XIV– XV вв. В 1377 г. здесь монах Лаврентий составил для Димитрия Константиновича свою знаменитую летопись, здесь переписывались книги и создавались новые, развивались зодчество и живопись. Сюда проникали византийские образцы иконописи, как например, присланная в 1381 г. Дионисием с греком Михаилом философом из Царьграда копия иконы Спаса. В Печерском монастыре жил «книжный и чудный инок», «философ» Павел Высокий.