общих симптомов. Выживаемость больных в большой степени определяется наличием или отсутствием общих симптомов. Без интоксикации болезнь может быть неопределенно долгой, с ее появлением прогноз резко утяжеляется, длительность жизни ограничивается одним или несколькими годами.
Ранними признаками неблагоприятного течения болезни являются биологические показатели активности:
1) ускорение СОЭ более 30 мм/ч;
2) повышение концентрации фибриногена более 5,0 г/л;
3) повышение концентрации ?2-глобулина более 10 г/л;
4) повышение концентрации гаптоглобина более 1,5 мг%;
5) повышение концентрации церулоплазмина более 0,4 единиц экстинкции.
Если хотя бы 2 из этих 5 показателей превышают указанные уровни, то констатируется биологическая активность процесса (ее обозначают в диагнозе буквой б – II Аб).
Появление этих признаков активности в период ремиссии обычно указывает на начинающееся обострение.
Лимфогранулематоз может осложняться острой асфиксией (при быстром увеличении лимфатических узлов средостения), сдавлением желчного протока с развитием механической желтухи, кишечной непроходимостью (при сдавлении кишечника лимфатическими узлами), образованием свищей увеличенных периферических лимфатических узлов. Наиболее грозным осложнением является нарушение белкового обмена почек и кишечника. Как правило, оно быстро приводит к смерти больного.
Беременность неблагоприятно влияет на течение лимфогранулематоза. Сохранение беременности препятствует своевременному обследованию и лечению. Обострения при беременности происходят в 63% случаев.
На течении заболевания отрицательно отражаются инсоляция, физиотерапевтические процедуры (кварц, УВЧ, гальванизация, грязи). Причиной смерти большинства больных лимфогранулематозом становится прогрессирование заболевания, приводящее к кахексии, легочно-сердечной, печеночной, печеночно-почечной недостаточности, нарушениям белкового обмена. В 25% случаев к смерти приводят осложнения лечения: нарушения кроветворения, гнойные инфекции, кровотечения, вторичные злокачественные новообразования. От осложнений лечения обычно умирают больные с лимфоидным преобладанием и нодулярным склерозом, а больные с вариантом лимфоидного истощения, как правило, умирают непосредственно от прогрессирования заболевания.
Лимфогранулематозу присущ иммунный дефект в виде резкого угнетения или выпадения кожных реакций замедленного типа. Этот дефект проявляется отрицательными результатами кожных проб с туберкулином, с динитрохлорбензолом, поздним отторжением пересаженного кожного лоскута. Дефект проявляется у нелеченных больных с начальными стадиями лимфогранулематоза и нарастает с развитием болезни, особенно при присоединении общих симптомов. Однако способность к образованию антител при лимфогранулематозе сохраняется, снижаясь лишь в терминальном периоде.
Иммунный дефект при лимфогранулематозе связан с нарушением функций Т-лимфоцитов, но прямой корреляции между общим числом лимфоцитов и иммунным дефектом нет. Обнаружено увеличение числа Т- супрессоров, вырабатывающих простагландины, что приводит к иммунологической гипореактивности. Кроме того, выявлены антитела, фиксированные на Т-лимфоцитах и подавляющие их функциональную способность. Иммунологические сдвиги при лимфогранулематозе характеризуются большей предрасположенностью больных к туберкулезу, вирусным заболеваниям, таким как опоясывающий лишай, корь, ветрянка, гепатит.
При цитогенетических исследованиях материала пораженных лимфатических узлов больше чем у половины больных лимфогранулематозом выявляются нарушения кариотипа – линии аномальных полиплоидных клеток, нередко с различными хромосомными маркерами. Цитогенетическое изучение клеток Березовского – Штернберга выявляло в 1 случае из 8 маркерные хромосомы, доказывающие моноклональное происхождение этой клетки.
В последние годы в связи с увеличением числа больных лимфогранулематозом, получивших лучевую терапию, все большее внимание обращают на поздние лучевые повреждения: пневмониты, перикардиты, калечащий фиброз подкожной клетчатки, повреждения нервной системы. Увеличение поздних осложнений заставляет искать новые методы лучевой терапии, уменьшать дозы облучения в результате комбинации с химиотерапией.
Метод лечения первичного больного лимфогранулематозом выбирают в зависимости от стадии, гистологического варианта, наличия или отсутствия общих признаков.
Методом выбора для больных IA – IIА стадиями в настоящее время считается радикальная лучевая терапия. Однако применение полихимиотерапии по схеме МОРР в этих стадиях дает столь же хорошие результаты. Полихимиотерапия у больных с I – II стадиями делает не всегда нужной диагностическое исследование брюшной полости.
Больным с IБ, IIВ, IIIА, IIIБ и IVA стадиями предпочтительно назначать сочетанную (полихимио– и лучевую) терапию. Чаще используются МОРР или ее варианты, число циклов – не менее 3. Существуют и различные варианты лучевой терапии – от локального облучения первичных очагов поражения в сниженных дозах до радикального (3 этапа) с облучением экстралимфатических очагов при IVA стадии. Следует учитывать, что неблагоприятные гистологические варианты лимфогранулематоза требуют больших доз лучевого воздействия. Больным с симптомами интоксикации после окончания лучевой терапии проводят еще не менее 3 последовательных циклов полихимиотерапии.
В качестве поддерживающего лечения можно применять циклы реиндукции комплексами препаратов каждые 2, 4, 6 месяцев в течение 3 лет; можно использовать винбластин. Отношение к поддерживающему лечению неоднозначно в различных центрах по лечению лимфогранулематоза.
При IVB стадии показана цикловая полихимиотерапия с последующей поддержкой ремиссии в случаях ее достижения. Возможно дополнение полихимиотерапии локальным облучением отдельных локализаций процесса. После радикального облучения у 10–30% больных с IA – IIА стадиями и 30–60% с IIБ – IV стадиями после сочетанной полихимиотерапии бывают обострения заболевания в сроки от нескольких месяцев до нескольких лет. Количество обострений не связано с гистологическим типом, наибольшее их число обнаруживается при нодулярном склерозе. На длительность жизни больных лимфогранулематозом влияет наличие или отсутствие симптомов интоксикации; это лучше всего демонстрируют больные со II стадией процесса.
Существует несколько подходов к проблеме рецидивирования лимфогранулематоза.
1. Поддержание состояний улучшения для уменьшения числа больных с обострениями. Существуют схемы полихимиотерапии длительностью до 2 лет с применением нескольких чередующихся каждый месяц комплексов химиопрепаратов. Интенсивное лечение в период улучшения увеличивает число поздних осложнений и уменьшает возможности лечения обострений.
2. Разработка методов «терапии спасения» в случаях обострений после относительно щадящей индукционной терапии. Результаты цикловой полихимиотерапии по поводу обострений после радикального облучения (при I – II стадиях) незначительно уступают результатам полихимиотерапии первичных больных. Трудно поддаются лечению обострения у больных с III – IV стадиями. Эффективность первичного лечения или развитие обострения в течение первого года требуют смены комплекса химиопрепаратов.
Наибольшее распространение приобрела такая последовательность схем лечения: MOPP >ABVD > SCAB (или ABDIC).
Интенсификация лечения, удлинение жизни больных лимфогранулематозом приводят к увеличению поздних осложнений лечения. Бесплодие наступает у всех мужчин и у 50% женщин, получавших лечение по схеме МОРР. Оно встречается значительно реже при использовании других комплексов препаратов. У больных лимфогранулематозом через 2–8 лет после окончания лечения (особенно сочетанного) увеличивается число острых миелобластных лейкозов.
Перечень программ, применяемых для лечения лимфогранулематоза.
