Эволюция человека. Книга 1. Обезьяны, кости и гены

лучше приспособлены к местным условиям. Да и по каким-то аспектам умственного развития они тоже могли опережать африканцев. И сапиенсы, скрещиваясь с аборигенами, вполне могли позаимствовать у них кое-какие полезные гены. Авторы предположили, что D-аллель микроцефалинового гена, скорее всего, не единственный случай такого рода. Должны найтись и другие гены, полученные нашими предками от других видов Homo. Это предположение блестяще подтвердилось в результате прочтения полных ядерных геномов неандертальцев и денисовцев, о чем будет сказано ниже.
 Ходят слухи, что дальнейшее расследование детективной истории с микроцефалиновым геном сейчас приостановлено. Почему? Возможно, в связи с неполиткорректными выводами, которые начали намечаться. Частота встречаемости D-аллелей гена microcephalin у коренного населения разных регионов мира оказалась разной. Иначе и не могло быть, если эти аллели были получены в результате эпизодического скрещивания в период, когда сапиенсы уже активно расселялись по Старому Свету. Максимальная встречаемость отмечена у американских индейцев, минимальная — у некоторых африканских народов, таких как пигмеи (средняя частота по всему человечеству — около 70 %). Если журналисты раздули бы эту историю (вкупе с недоказанным пока предположением, что D-аллели положительно влияют на интеллект), пигмеи могли бы обидеться, а индейцы — возгордиться. Конечно, жаль, что подобные проблемы до сих пор могут притормаживать развитие некоторых научных направлений. Но, возможно, и вправду лучше кое-что отложить до тех пор, пока расизм и национализм не станут для нас такими же давно забытыми, допотопными 'ужастиками', как гастрономический каннибализм наших далеких предков. Надеюсь, ждать придется не очень долго.

Изменения активности генов

Эволюция животных в целом и приматов в частности протекает не столько за счет изменения структуры белок-кодирующих генов, сколько за счет изменения их активности. Небольшое изменение в верхних этажах иерархически организованных генно-регуляторных контуров может приводить к радикальным изменениям в строении организма. При этом количество измененных нуклеотидов в геноме может быть очень небольшим (Колчанов, 2004; Колчанов, Суслов, 2006).

Активность генов регулируется множеством способов, но самой универсальной у высших организмов является регуляция при помощи специальных белков — транскрипционных факторов (ТФ). Эти белки находят специфические короткие последовательности нуклеотидов (сайты связывания ТФ), расположенные обычно перед началом регулируемых генов (в так называемой регуляторной области), прикрепляются в этом месте к ДНК и либо подавляют, либо активизируют работу гена. Один и тот же ТФ может регулировать множество генов. Гены, кодирующие ТФ, в свою очередь регулируются другими ТФ, и так далее — в несколько этажей. Понятно, что изменение даже одного-двух нуклеотидов в регуляторной или кодирующей области гена какого-нибудь ТФ высокого уровня может иметь далеко идущие последствия. 'Выловить' такие генетические изменения очень трудно, зато легко заметить результат: изменение активности различных генов.

Экспрессию генов измеряют при помощи микрочипов — пластинок с нанесенными на них кусочками ДНК — фрагментами изучаемых генов. Из клеток выделяют РНК и наносят на микрочип. Чем активнее работает ген, тем больше синтезируется в клетке молекул РНК с характерной для данного гена последовательностью нуклеотидов (они синтезируются в ходе первичного 'прочтения' генов — транскрипции). Если на чипе имеются кусочки ДНК с такой же или очень похожей последовательностью нуклеотидов, молекулы РНК прилипают к ним. По количеству прилипших молекул РНК судят об уровне активности гена.

В 2006 году группа молекулярных биологов из США и Австралии сравнила уровень активности генов у человека, шимпанзе, орангутана и макаки-резуса (Gilad et al., 2006). Активность генов измерялась в клетках печени пяти взрослых самцов каждого вида. Специально для этого исследования был разработан 'многовидовой' микрочип, который с одинаковым успехом 'ловит' РНК всех четырех видов приматов, невзирая на небольшие различия в нуклеотидных последовательностях. Раньше для подобных исследований использовались 'человеческие' микрочипы, а к ним РНК других обезьян прилипают чуть хуже, и поэтому активность генов недооценивается.

Прежде всего ученые выявили гены, уровень активности которых одинаков у всех четырех видов и к тому же мало варьирует у разных особей в пределах вида. Как и следовало ожидать, среди них оказалось много генов, отвечающих за базовые физиологические процессы, происходящие в клетке (их называют также 'генами домашнего хозяйства'), — изменение их активности обычно вредит организму. В данном случае ничего неожиданного не обнаружилось, что лишь подтвердило корректность методики.

Ученые выявили также 110 генов, активность которых достоверно различается у человека и шимпанзе (55 генов активнее у людей и ровно столько же — у наших ближайших родственников). Похожие результаты получали ранее и другие исследователи, однако на этот раз благодаря наличию данных по макакам и орангутанам удалось продвинуться значительно дальше — появилась возможность выяснить, какие из выявленных различий (между человеком и шимпанзе) возникли в человеческой, а какие — в шимпанзиной линиях после их разделения 6–7 млн лет назад. Например, если у макак и орангутанов уровень активности данного гена такой же, как у шимпанзе, а у человека он выше, значит, скорее всего, рост активности гена произошел в человеческой линии после ее отделения от линии шимпанзе. Если же у макак и орангутанов активность гена совпадает с человеческой, следовательно, все дело в уменьшении активности этого гена в линии шимпанзе.

Так было выявлено 49 генов, активность которых изменилась именно в человеческой линии (30 генов увеличили свою активность, 19 — понизили). Интересно, что среди 30 генов с повышенной активностью оказалось целых девять генов транскрипционных факторов (30 %), тогда как в целом в изучавшейся выборке из 907 генов гены транскрипционных факторов составляют лишь 10 %. Среди генов с пониженной активностью генов транскрипционных факторов вообще не оказалось. По-видимому, это говорит о каких-то существенных переменах в работе генно-регуляторных сетей.

Ясно, что эти гены — лишь вершина айсберга, поскольку в печени взрослой обезьяны экспрессируется лишь небольшая часть генов транскрипционных факторов, имеющихся в геноме. Многие транскрипционные факторы включаются ненадолго, лишь в определенные моменты эмбрионального развития, управляя сложнейшим процессом формирования организма. Работа именно этих транскрипционных факторов наверняка и определяет важнейшие отличия человека от других обезьян, но их поиск — дело будущего.

Самое интересное, что у шимпанзе все оказалось по-другому. Среди генов, активность которых изменилась в эволюционной линии шимпанзе после ее отделения от человеческой, транскрипционных факторов оказалось всего 9 причем у половины из них активность повысилась, а у половины — понизилась. Между прочим, аналогичные исследования, проведенные на близких видах мух-дрозофил, тоже, как и в случае с шимпанзе, не показали особо сильных изменений в активности транскрипционных факторов. Похоже, усиленная экспрессия многих регуляторных генов — специфическая особенность эволюции именно человеческой линии.

В других исследованиях было показано, что особенно сильные изменения активности генов у человека по сравнению с шимпанзе наблюдаются в клетках мозга. Когда таким же способом сравнили шимпанзе с другими приматами, картина получилась иная: активность генов в мозге у разных обезьян различалась не сильнее, чем в других органах. Любопытно, что почти все гены, чья активность в клетках мозга сильно различается у человека и шимпанзе, у человека работают активнее. Что бы это значило?

Еще один метод поиска 'перспективных' районов человеческого генома основан на выявлении таких участков ДНК, которые у шимпанзе и других животных сходны между собой, а у человека сильно отличаются. Таким способом было выявлено несколько участков генома, в которых у наших предков произошли радикальные изменения уже после того, как разошлись эволюционные линии шимпанзе и человека. Попытки найти в этих 49 участках что-нибудь осмысленное привели к открытию гена HAR1F. Этот ген кодирует не белок, а маленькую регуляторную РНК, которая