Эволюция человека. Книга 1. Обезьяны, кости и гены

заключить, что возможных функций три:
1. управление слиянием клеток в ходе формирования наружного слоя плаценты — синцитиотрофобласта (об этом способе применения вирусных белков говорилось выше);
2. защита эмбриона от иммунной системы матери (у обоих белков есть участок, обладающий иммуносупрессивным действием — это вполне понятно, если вспомнить, что изначально они входили в состав вирусной оболочки);
3. защита эмбриона от 'диких' ретровирусов. У ENW1 и ENW2 сохранились участки, связывающиеся с теми поверхностными белками клетки, к которым прикрепляются ретровирусы, чтобы проникнуть в клетку. Если к такому поверхностному белку уже прицепился белок ENW1 и ENW2, дикий ретровирус не может использовать его для проникновения в клетку.
Таким образом, генетические модификации, которым ретровирусы подвергали наших предков, впоследствии иногда оказывались весьма полезными.

Новые гены?

Активность генов может меняться в ходе эволюции не только путем изменений сайтов связывания ТФ, работы самих ТФ или регуляторных РНК, но и в результате дупликации генов. При прочих равных два одинаковых гена произведут больше продукта (то есть информационной РНК, которая затем 'транслируется' в белок), чем один.

Дупликация генов, так же как и их потеря, — весьма обычное явление в эволюции. В человеческой эволюционной линии (после ее обособления) произошло как минимум 134 генных дупликации. Удваивались не только гены, но и все то, что находится между ними — всевозможные некодирующие участки ДНК, функция которых в большинстве случаев неизвестна. Иногда происходило удвоение отдельных фрагментов генов. Некоторые гены дуплицируются многократно. Например, ген MGC8902 у человека присутствует в 49 копиях (у шимпанзе десять, у макак четыре). Ген к тому же несет следы действия положительного отбора и активно работает в клетках мозга.

Удвоение генов часто становится первым шагом к возникновению принципиально новых генов. Одна из двух копий гена, оказавшись в ином генетическом 'контексте' (окружении), может начать по-другому регулироваться, работать в других тканях или на иных этапах развития организма и в конце концов может приобрести новую функцию и структуру. Но это долгий путь. В какой степени он был реализован в эволюции человека, пока неясно, да и определить, в какой момент ген перестает быть просто дубликатом старого гена и начинает быть новым геном, не легче, чем провести грань между нечеловеческими гоминидами и людьми.

Новые гены могут возникать и быстрее — путем перетасовки частей имеющихся генов. Один такой случай зарегистрирован у человека. Ген SIGLEC-11 дуплицировался примерно 15 млн лет назад, еще до расхождения линий человека и шимпанзе. Его вторая копия в какой-то момент выключилась, перестала работать, и в ней накопились мутации. У шимпанзе эта отключенная копия так и осталась невостребованной, а у человека ее фрагмент заместил собой часть исходного гена SIGLEC-11. В результате получился почти совсем новый, чисто человеческий ген. Он кодирует рецепторный белок, относящийся к надсемейству иммуноглобулинов и присутствующий на мембранах лимфоцитов и некоторых клеток мозга. По-видимому, он выполняет нейропротекторную функцию — защищает нервные клетки от каких-то токсинов.

Рассмотрим один хорошо изученный пример появления нового гена путем дупликации и смены функции. Правда, на этот раз речь пойдет о гене, который появился не в гоминидной линии, а раньше — у общего предка человекообразных обезьян. Этот случай детально исследован бельгийскими и швейцарскими биологами в 2008 году (Rosso et al., 2008).

Для начала необходимо напомнить, что существует два основных механизма удвоения генов: 'обычная' дупликация фрагментов ДНК и ретродупликация. Последнее означает дупликацию в результате деятельности ферментов — обратных транскриптаз. Гены обратных транскриптаз входят в состав мобильных генетических элементов — ретротранспозонов, которых в геноме любого млекопитающего насчитываются тысячи. Ретротранспозоны размножаются так: сначала клетка осуществляет транскрипцию (прямую, а не обратную) ретротранспозона, то есть синтезирует на матрице ДНК молекулу РНК. Затем эта РНК используется для синтеза закодированного в ней белка — обратной транскриптазы. Последняя в свою очередь может синтезировать на матрице РНК комплементарный ей фрагмент ДНК и встроить его в хозяйскую хромосому (подробнее об этом рассказано в книге 'Рождение сложности').

Время от времени обратные транскриптазы переписывают в ДНК хозяина информацию не только со 'своих' молекул РНК, создавая новые копии ретротранспозонов, но и с 'хозяйских' РНК, создавая тем самым 'лишние' копии хозяйских генов. Отличить такие ретродуплицированные гены от обычных можно по отсутствию в них некодирующих вставок — интронов. Дело в том, что после транскрипции интроны из молекулы РНК вырезаются (это называется сплайсингом). В результате получаются 'зрелые матричные РНК', которые используются, с одной стороны, клеткой для синтеза белка, с другой — обратными транкриптазами для создания ретрокопий. В зависимости от того, в какой генетический контекст попадет ретрокопия, она может оказаться либо работающей (тогда ее называют ретрогеном), либо, чаще, она работать не будет, и тогда ее называют ретропсевдогеном.

В эволюции приматов, в том числе человекообразных, ретрогены появлялись довольно часто. Ген CDC14Bretro появился 18–25 млн лет назад у общих предков человекообразных обезьян (гиббонов, орангутанов, горилл, шимпанзе и людей) в результате ретродупликации. Его 'родителем' был очень древний ген CDC14B, первые варианты которого появились еще у одноклеточных. Функция этого гена (точнее, кодируемого им белка) состоит в регуляции некоторых стадий клеточного деления. Ген весьма консервативен, то есть мало меняется в ходе эволюции, что говорит о важности выполняемой им функции. Варианты CDC14B настолько похожи у разных организмов, что если у дрожжей удалить этот жизненно необходимый ген и вместо него вставить человеческий аналог, то дрожжевые клетки совершенно нормально живут и делятся.

Как же сложилась судьба ретрокопии этого гена, которая появилась у древних человекообразных?

Здесь необходимо еще одно пояснение. Исходный ген CDC14B у приматов подвергается альтернативному сплайсингу, то есть из незрелой матричной РНК, считанной с этого гена, может быть 'нарезана' не одна, а несколько — в данном случае четыре — разных зрелых матричных РНК (которые используются затем для синтеза четырех различающихся вариантов белка). Подробнее о явлении альтернативного сплайсинга рассказано в книге 'Рождение сложности'. Предком CDC14Bretro является один из четырех сплайс-вариантов, который исследователи обозначили как CDC14Bpar {от parent — 'родитель'). Остальные варианты получили названия CDC14B1, CDC14B2 и CDC14B3.

Затем авторы проверили, в каких тканях производятся соответствующие молекулы РНК. Картина получилась любопытная. Оказалось, что все четыре сплайс-варианта исходного гена CDC14B производятся во всех тканях человеческого организма, однако его ретрокопия CDC14Bretro работает (экспрессируется) только в мозге и семенниках. Особенно интересно, что ретроген активно работает во время раннего эмбрионального развития в переднем мозге эмбриона, в той области, из которой впоследствии развивается кора больших полушарий.

Похоже на то, что пока 'родительский' ген продолжал заниматься своей старинной работой — регуляцией клеточных делений во всех тканях, — его ретрокопия занялась чем-то более специфическим в мозге и в семенниках. Эта смена тканевой локализации, по-видимому, произошла еще до отделения предков гиббонов от предков остальных человекообразных, то есть вскоре после дупликации, 18–25 млн лет назад. Это подтверждается тем, что у гиббонов, шимпанзе и людей ретроген экспрессируется в одних и тех же тканях — в семенниках и в мозге (горилл и орангутанов пока не проверяли).