образовать вторую сигнальную молекулу дальнего действия – инсулиноподобный фактор роста I (ИФР-I; родственная молекула ИФР-II контролирует рост плода).[274] Именно ИФР-I передает большинству клеток организма инструкции, касающиеся размера состоящих из них структур. Гормон роста регулирует синтез ИФР-I за счет сложного процесса, включающего его связывание со специфическим рецептором и запуск внутреннего сигнального пути, приводящего к экспрессии гена, кодирующего ИФР-I.[275] Мутация гена, кодирующего этот рецептор, приводит к тому, что клетки носителей мутации приобретают аномальную чувствительность к гормону роста. [276] Это является причиной особого типа карликовости – синдрома Ларона. Для людей с этим синдромом характерен низкий рост и непропорционально малый размер таких внутренних органов, как сердце, в сочетании с нормальными пропорциями скелета. (Любопытно, что среди людей с синдромом Ларона много долгожителей. Самые разные животные, от круглых червей до грызунов, в организме которых уровень ИФР-I опускается ниже нормы, как правило, переживают нормальных животных своего вида, и, возможно, у людей имеет место тот же самый эффект.)[277]
Далеко не при всех нарушениях контроля роста пропорции тела остаются нормальными. Яркий пример этого – Анри де Тулуз-Лотрек, художник, живший через четыре столетия после того, как Леонардо да Винчи нарисовал «витрувианского человека». Тулуз-Лотрек – пост импрессионист, запечатлевший на своих картинах, рисунках и плакатах богемный декаданс Парижа на рубеже веков, – обладал необычным телосложением. Его лицо и туловище были нормальными по размеру и пропорциональными относительно друг друга; голова, правда, была деформирована из-за позднего и неполного закрытия зазоров между костями черепа. В возрасте 13 лет у художника было нормальное телосложение, но затем ноги перестали расти, а туловище – нет. Поэтому в зрелом возрасте ноги выглядели короткими, и рост его составлял всего 1,5 м. Кости были хрупкими, и ноги часто болели.[278] Большинство современных медицинских генетиков, рассматривавших случай Тулуз-Лотрека, сходятся на том, что он страдал от генетического нарушения, которое теперь называется пикнодизостоз.[279],[280] ,[281]
Пикнодизостоз – заболевание крайне редкое. За всю историю медицины описано только около двухсот случаев. Он обусловлен мутацией в гене, кодирующем фермент, который должен в том числе высвобождать ИФР-I из костей.[282],[283],[284],[285] Если такого фермента нет, ИФР-I остается в «ловушке» и не может стимулировать рост. Пациентам с пикнодизостозом хорошо помогают дополнительные дозы гормона роста, поддерживающие уровень ИФР-I в нужных пределах.[286] Гораздо чаще, чем пикнодизостоз, встречается другой тип карликовости – ахондроплазия, затрагивающая примерно одного из 25 тысяч людей. Ахондроплазия вызвана мутацией в сигнальном рецепторе, которая нарушает нормальный рост костей конечностей.[287],[288], [289] Люди с ахондроплазией имеют непропорционально короткие конечности, а также определенные неправильности их формы и формы других частей тела.
Телосложение Тулуз-Лотрека и людей с ахондроплазией свидетельствует о том, что неспособность некоторых частей тела поспевать за общим ростом не обязательно останавливает рост всего организма. Таким образом, пропорциональность не является следствием того, что каждая часть тела постоянно «проверяет», не переросла ли она другие части. Разные части тела должны по-своему реагировать на гормон роста, ИФР-I и другие влияющие на рост гормоны. Это справедливо даже для двух однотипных частей тела. В одном особенно наглядном эксперименте, проведенном двадцать лет назад, рост одной задней лапы кролика ингибировался с помощью местного введения химического препарата. Вторая задняя лапа кролика продолжала расти нормально, и кролик вырос кривобоким. Очевидно, что одинаковая длина ног не обусловлена тем, что растущие конечности обмениваются сигналами и подстраиваются друг к другу в процессе удлинения.[290],[291]
Из строения конечностей Тулуз-Лотрека и людей с ахондроплазией следует еще один важный вывод. В обоих случаях определенное биохимическое нарушение, являющееся первопричиной отклонения в развитии, непосредственно влияет на рост длинных костей конечностей. Прямого влияния на рост кожи, мышц, нервов, кровеносных сосудов и т. д. нет, но тем не менее эти ткани не образуют вокруг короткой кости бесформенную мягкую массу, предназначенную для нормальной конечности. Они растут в соответствии с длиной аномальной конечности. Это хорошо иллюстрирует глубинную дихотомию контроля над размерами тела: некоторые ткани организма, например кости кролика в эксперименте, самостоятельно регулируют свой абсолютный размер и могут считаться главными детерминантами размеров тела, а другие ткани ориентируются не на свои абсолютные размеры, а на размеры относительно тканей первого типа. В плане контроля над размерами ткани второго типа оказываются подчиненными, их задача заключается в том, чтобы не отставать от роста тканей-начальников, но никогда не обгонять его. Поэтому проблема контроля над размерами распадается на два вопроса: во-первых, как ткани- начальники измеряют сами себя, и, во-вторых, как подчиненные ткани подстраиваются под начальников?
Давайте сначала посмотрим, как ткани-начальники, скажем кости, контролируют свой рост. Возьмем в качестве примера развитие конечностей. Кости конечностей растут не по всей длине, а в специализированной зоне роста – эпифизарной пластинке. Она располагается близко к концу, но не на самом конце кости. Эпифизарная пластинка подразделяется на несколько зон (рис. 75). На внешнем ее конце клетки активно размножаются. Эта пролиферация является одной из непосредственных причин роста кости, хотя и не самой главной. На внутренней границе зоны пролиферации клетки меняют свое поведение и начинают формировать хрящ – мягкий предшественник кости. За счет этого внутренняя граница зоны пролиферации смещается на один ряд клеток, так что в приграничном положении оказываются новые клетки. Им нужно некоторое время на то, чтобы отреагировать на изменение ситуации, после чего эти клетки
