тоже переключатся на образование хряща, и так далее. Таким образом, на дистальном конце зоны пролиферации постоянно появляются новые клетки, а на проксимальном конце клетки постоянно покидают эту зону и создают хрящ. В результате зона пролиферации продвигается вперед.
Рис. 75. Эпифизарная пластинка кости растущей конечности
Формирование хряща сопровождается увеличением объема: отчасти потому, что клетки увеличиваются в размерах, а отчасти потому, что они выделяют студенистое вещество, заполняющее межклеточное пространство. Это увеличение объема ткани и является основной причиной удлинения кости. Со временем хрящ созревает, хрящевые клетки отмирают и замещаются клетками, источником которых является прилегающая сформировавшаяся кость. Эти клетки заселяют хрящ, постепенно превращая его в костную ткань. Поскольку клетки в зоне пролиферации продолжают активно размножаться, процесс идет непрерывно: кость удлиняется, а зоны эпифизарной пластинки смещаются все дальше в дистальном направлении. Таким образом, скорость удлинения кости зависит прежде всего от скорости пролиферации клеток в наружной части эпифизарной пластинки и скорости, с которой клетки покидают зону пролиферации и начинают формировать хрящ.
Насколько мы знаем, скорость пролиферации и скорость перехода к созданию хряща зависят от сигналов двух типов: внутренних сигналов, которые организуют эпифизарную пластинку, и внешних сигналов, которые задают темп ее работы. Внутренние организующие сигналы необходимы для поддержания достаточного уровня пролиферации, то есть такого, при котором эпифизарная пластинка сохраняется в более или менее неизменном виде, несмотря на постоянную «потерю» клеток в каждой зоне («потеря» связана с тем, что клетки по мере созревания переходят в следующую зону). Зрелые хрящевые клетки, обреченные на гибель и замену костными клетками, выделяют сигнальный белок, под действием которого клетки на внутренней границе зоны пролиферации меняют поведение и начинают формировать хрящ. Тот факт, что сигнал подают сами зрелые клетки, автоматически приводит к равновесию между количеством полностью созревших, готовых погибнуть хрящевых клеток и количеством клеток в зоне пролиферации, которые получают сигнал к превращению в новые хрящевые клетки. Такое равновесие позволяет поддерживать размер зоны формирования хряща по мере ее продвижения в дистальном направлении.
Только что описанная система сигналов чревата одной опасностью: если под действием этих сигналов клетки начнут переходить к формированию хряща слишком быстро, пролиферирующие клетки не будут поспевать за ними, и популяция клеток зоны пролиферации может истощиться. Предотвратить такую ситуацию помогает другой сигнальный белок. Его выделяют клетки, которые только что перестали делиться и перешли к созданию хряща. Этот сигнал распространяется через развивающуюся кость. На него реагируют особые клетки на внешней стороне кости, за эпифизарной пластинкой. Они начинают вырабатывать еще один сигнальный белок.[292] Он распространяется обратно к зоне пролиферации на эпифизарной пластинке и заставляет расположенные там клетки размножаться быстрее (рис. 76).
В результате совместного действия этих двух сигнальных систем одна из которых говорит «созревайте!», а другая «размножайтесь!», к созреванию приступает именно столько клеток, сколько нужно для замены погибающих, а число клеток, вступивших на путь созревания, точно компенсируется за счет пролиферации. Таким образом, система в целом остается стабильной.
Основным внешним регулятором роста костей является уже рассмотренная нами система «гормон роста – ИФР-I». Далее в этой главе я буду для простоты называть ее просто «гормоном роста». По-видимому, гормон роста меняет уровень пролиферации и, таким образом, действует сообща с внутренними сигналами эпифизарной пластинки, регулирует количество клеток, которое можно потратить на формирование хряща. Влияния гормона роста недостаточно, чтобы отменить способность эпифизарной пластинки к самоорганизации, поэтому ее структура остается постоянной, независимо от того, медленно или быстро растет человек. Предположительно, эпифизарные пластинки костей различных типов (бедренной кости, костей пальцев и т. д.) обладают разной чувствительностью к гормону роста. Поэтому они растут с разной скоростью, и образуются кости с характерными относительными пропорциями. Заметим, что какая бы система не отвечала за этот процесс, она должна легко перестраиваться, учитывая большое разнообразие пропорций костей у разных обезьян и человека.
Рис. 76. По мере роста эпифизарной пластинки ее структура остается постоянной за счет различных сигналов. Некоторые из этих сигналов внутренние, а некоторые «ретранслируются» через промежуточную станцию в надкостнице
Как же все-таки получается, что кости одного типа, например бедренные кости левой и правой ноги, в конечном итоге примерно равны по размеру? Ответ подсказывает нам вариант описанного выше эксперимента с лапой кролика. В этом варианте, опубликованном в той же статье, что и основной эксперимент, исследователи ограничивали рост одной конечности так, чтобы кролик стал асимметричным, а затем снимали это ограничение. Результат был поразительным – короткая лапа тут же начинала расти быстрее, чем росла нормальная, и в конечном итоге достигала нормальной длины. Понятно, что в организме было достаточно гормона роста, чтобы поддерживать быстрый рост, но нормальная конечность не реагировала на него столь активно, как та, с
