Принято считать, что болезнь Альцгеймера имеет по меньшей мере три стадии. На первой у людей возникают специфические, четко определяемые молекулярные изменения, которые часто обнаруживаются еще до появления первых симптомов. Если мы имеем дело с генетическими мутациями, то их можно определить за много десятилетий до первых признаков потери памяти. Негенетические признаки заболевания на этой первой стадии ищут многими способами – от сканирования мозга и анализа крови на различные биомаркеры до разработки специального программного обеспечения, способного анализировать электронные письма и телефонные разговоры и находить небольшие изменения в их содержании. На второй стадии болезнь прогрессирует, и такие симптомы, как потеря памяти, становятся хорошо заметными. В последнюю, третью, стадию заболевание неумолимо приближается к своему завершению.
Однако до появления симптомов большинство биомаркеров, в том числе и результаты генетического анализа, не дают точных предсказаний о будущем человека. Например, довольно много написано о генетическом анализе на наличие аллеля APOE e4. Надежная связь между присутствием этого аллеля и высокой вероятностью развития болезни Альцгеймера после 65 лет показана во многих этнических группах, и особенно она выражена у тех, у кого обе копии гена представлены этим аллелем. Но как именно APOE e4 связан с началом болезни Альцгеймера, неясно и остается предметом обсуждения. Необходимо заметить, что примерно половина людей с болезнью Альцгеймера не имеют ни одного такого аллеля. В настоящее время тест на этот аллель в целом не используется в клинической практике для досимптоматического выявления у людей ранней стадии болезни Альцгеймера, но он важен для научных исследований, занимающихся разработкой новых способов лечения, предназначенных для предотвращения болезни и уменьшения интенсивности ее симптомов. Недавно найдена мутация в другом гене (TREM2), которая также повышает риск возникновения болезни Альцгеймера после 65 лет. Из тех, у кого есть эта мутация, заболевает каждый четвертый. Точно так же, как и в случае с APOE e4, медицинское сообщество пока не пришло к единому мнению о том, надо ли делать генетический анализ на мутацию в TREM2 и в некоторых других генах-кандидатах для пресимптоматической диагностики болезни Альцгеймера у пациентов без отягощенной наследственности.
В то же время врачи значительно чаще рекомендуют генетический анализ для людей, у членов семьи или близких родственников которых была ранняя форма болезни Альцгеймера. Примерно каждый четвертый случай болезни Альцгеймера встречается в семье, где такой диагноз уже есть у двух и более человек. Кроме того, примерно у 2–5 % пациентов выраженные симптомы болезни Альцгеймера появляются в возрасте младше 65 лет – это так называемая ранняя форма болезни. Наличие ранней формы заболевания у родственников – веская причина для проведения генетического анализа.
У детей, братьев и сестер человека с болезнью Альцгеймера риск развития этого заболевания составляет 20–25 %, что в 2,5 раза выше, чем у обычного человека. Наличие нескольких больных родственников на одной стороне семейного дерева, особенно если их симптомы появились в возрасте до 70 лет, увеличивает риск возникновения болезни Альцгеймера до 30–50 %.
В настоящее время известны три гена, присутствие которых значительно повышает вероятность развития симптомов, если у близких родственников была ранняя форма болезни Альцгеймера, то есть у них деменция возникла в возрасте до 65 лет. Это гены белков пресенилин-1, пресенилин-2 и белка-предшественника бета-амилоида (А4), все они связаны с переработкой бета-амилоида, своего рода белкового мусора, который не выводится должным образом и накапливается в клетках мозга, подобно грязи в засорившейся раковине (очень похоже на болезнь Гоше, описанную в прошлой главе, но накопление идет именно в нервных клетках, а не в печени, селезенке или костном мозге). Мутации в этих генах приводят к увеличению вероятности развития заболевания в течение жизни до 90 % и даже более.
Лидия хорошо помнила, как ее отец стал терять память, например забывал взять свой бумажник. Через какое-то время он перестал справляться со своими обязанностями государственного служащего в Нью-Джерси. Он показался неврологу и прошел ряд тестов. Лидия говорит, что после того, как отцу поставили диагноз «болезнь Альцгеймера», он постепенно превратился в «бледное подобие себя» всего за несколько лет. Вначале ее мать ушла с работы и целыми днями ухаживала за мужем. Позже его поместили в санаторий, поскольку он становился все более и более раздражительным и рассеянным. К несчастью, в этот напряженный период у матери Лидии развился рак яичников, из-за которого она в итоге умерла.
Затем Лидия упомянула своего дядю Мартина с отцовской стороны, которому диагностировали болезнь Альцгеймера незадолго до того, как ему исполнилось 60 лет, и он умер от нее несколько лет назад. Поскольку ее дядя был женат на женщине из Аризоны, то он переехал в этот штат, и Лидия не знала подробностей его жизни, но была уверена насчет диагноза.
Сведения об остальных – дедушках, прадедушках, кузенах и других членах семьи – были обрывочные. У Лидии был брат, но они не общались. Небольшая семья не позволяет собрать адекватный семейный анамнез, но это то, с чем нам приходится работать. Несмотря на недостающие детали в семейной истории, то, что я услышал, меня встревожило. Такое положение дел указывало на наследственную форму ранней болезни Альцгеймера.
Был еще один настораживающий факт: ее фамилия – немецкого происхождения, однако родственники со стороны отца приехали в США из Центральной России. Это напомнило мне кое-что. Наследственная форма болезни Альцгеймера распространена среди поволжских немцев. Эта замкнутая этническая группа образовалась в XVIII в. из-за того, что Екатерина II поощряла иммиграцию. Культура немцев отличалась от окружающих их славянских народов, и, возможно, поэтому они были склонны к внутригрупповым бракам, образуя так называемый генетический остров. Как я уже писал раньше, это понятие отражает ситуацию, когда люди вступают в браки внутри своей группы чаще, чем с представителями других групп, как правило из-за требований культуры. Болезнь Альцгеймера так легко распространяется, поскольку поражает взрослых, и ее симптомы проявляются, когда у человека уже есть дети. Поэтому такие поздно проявляющиеся мутации, как та, что вызывает наследственную форму болезни Альцгеймера, могли передаваться через многие поколения поволжских немцев, и из-за эффекта основателя определенные изменения в последовательности ДНК оказались широко распространены в этой этнической группе. Таким образом, происхождение Лидии повышало риск того, что ее семья несет одну из мутаций, отвечающих за развитие наследственной болезни Альцгеймера, и это усилило мое беспокойство.
Я спросил: «Вы можете получить копии медицинской карты вашего отца и дяди?»
«Могу, если вы считаете, что это важно». Она сделала паузу. «А что насчет карты моей матери? Так вы не думаете, что у меня будет рак яичников?»
«В
