Стратегическим содержанием второго периода войны между Македонией и Персией была борьба за полное уничтожение персидской армии и обладание важнейшими политическими и экономическими центрами персидской деспотии (Вавилоном, Сузами, Персеполем).
Александр стал повелителем всех персидских земель, прилегающих к Средиземному морю. Теперь он мог беспрепятственно проникнуть и во внутреннюю Азию.
Весной 331 года до н. э. македонская армия выступила из Мемфиса к Евфрату и перешла его. Затем она направилась в северо-восточном направлении к Тигру, благополучно переправилась через него, несмотря на стремительное течение, нигде не встретив неприятеля. Отсюда Александр направился к югу и 24 сентября наткнулся на передовую конницу персов.
К этому времени персы вновь собрали большую армию и расположились лагерем в равнине близ деревни Гавгамелы (400 км севернее Вавилона), чтобы дать здесь сражение македонской армии.
Соотношение сил к этому времени еще более изменилось в пользу персов. Их армия насчитывала около 100 тысяч пехоты, 40 тысяч всадников, 200 боевых колесниц и 15 слонов. Широкая Гавгамельская равнина давала возможность персам развернуть все свои боевые силы, особенно многочисленную конницу.
Македонская армия также увеличилась, но все же уступала персам. К этому времени она имела около 50 тысяч человек: две большие фаланги тяжелой пехоты (около 30 тысяч), две полуфаланги гипаспистов (около 10 тысяч), конницу (4–7 тысяч) и иррегулярные войска.
В 10–15 км от Гавгамел македонская армия четыре дня отдыхала: 29 сентября она подошла к расположению персидской армии, но атаку было решено отложить до следующего дня. Дарий ожидал немедленного нападения и весь день и всю следующую ночь держал своих воинов в боевой готовности. Таким образом, персы еще до сражения утомились, между тем как Александр дал отдых своему войску. Вечером 29 сентября Александр вместе с начальниками своих войск произвел тщательную разведку поля боя и расположения персов. На основании данных этой разведки был составлен план сражения.
Утром 1 октября 331 года македонский царь вывел свое войско из лагеря на поле битвы. Боевой порядок македонской армии состоял из центра, где была выстроена фаланга тяжелой пехоты (гоплиты), правого фланга под командой самого царя, где находилось 8 ил македонской конницы (одна ила — 64 всадника), и левого фланга под командой Пармениона, где выстроилась союзная греческая пехота, а левее ее — греческая и фессалийская конница; фланги боевого порядка прикрывали легко вооруженные пешие воины и легкая конница. Для обеспечения тыла во второй линии были расположены 8 200 гипаспистов, фактически составивших общий резерв. Весь боевой порядок македонской армии прикрывала легкая пехота.
Персидская армия была построена в две линии: в первой находилась пехота, во второй — вспомогательные войска; на флангах первой линии расположилась конница; впереди выстроились боевые колесницы и слоны. Царь с конницей занял место в центре боевого порядка. Между левым крылом и центром персы оставили промежуток.
Фронт македонской армии оказался короче фронта персидской армии. Поэтому Александр приказал фаланге гоплитов отойти вправо для того, чтобы сосредоточить удар по левому флангу персов. Левому крылу было приказано двигаться уступом сзади. Дарий воспользовался перестроением македонской армии и двинул вперед боевые колесницы и слонов. Эту атаку отразила легкая македонская пехота, поражавшая возниц стрелами и хватавшая лошадей за поводья. Но некоторые колесницы проскользнули через ряды пехоты, так как македонцы по приказанию расступались там, где на них наскакивали колесницы. Во время битвы Парменион послал всадника к Александру с просьбой о подкреплении. Александр отвечал на это, что Парменион, вероятно, забыл, что победителю достается все, что принадлежит неприятелю, а побежденный должен заботиться только о том, чтобы погибнуть честно, с мечом в руке.
Наконец Дарий двинул вперед всю свою первую боевую линию, в результате чего завязался упорный бой на левом фланге персов. Когда македоняне прорвали фронт между левым крылом и центром персидской армии, Александр приказал коннице гетеров и стоявшей здесь фаланге построиться клином и двинул их в образовавшийся разрыв боевого порядка персов. «Когда находившаяся при Александре конница и он сам стали храбро наступать, расталкивая и поражая персов копьями в лицо, когда тотчас за ними и македонская фаланга, вооруженная вселявшими страх сариссами, сомкнутыми рядами, напала на персов и когда все ужасы, которые Дарий давно уже со страхом рисовал себе, предстали перед ним, он первый поворотил назад и предался бегству; за ним последовали в бегство и окружавшие это крыло персы», — описывал этот эпизод Арриан. Это внезапное нападение Александра решило судьбу сражения. Македонский царь с главными силами напал теперь на левый фланг, на выручку Пармениону. Персы, увидев, что сражение приобретает неблагоприятный оборот, обратились в беспорядочное бегство. Тут произошла кровавая резня, в которой многие греки были убиты и многие ранены. Одновременно фессалийская конница нанесла поражение остаткам правого крыла противника, который уже повсюду прекратил сопротивление и в беспорядке бежал в направлении Арбел. Попытки действовать наступательно, так же как ранее оборонительные действия (при Гранике, Носе), не принесли персам успеха.
Вскоре началось общее преследование противника, при котором персы погибали толпами. Александр употреблял все усилия, чтобы настигнуть Дария. Но в Арбелах Дария уже не было; захватили только его колесницу, щит, лук, сокровища и обоз.
Авангард македонской армии оказался в 75 км от поля боя. Персидская армия потерпела окончательное поражение.
Сражение при Гавгамеле нанесло смертельный удар владычеству Дария. Александр двинулся на юг, чтобы пожинать плоды великой победы. Целью его было сначала завоевать Вавилон, великую столицу Востока, центр Персидского царства, а затем Сузы, великолепную резиденцию персидских царей. Дорога на Вавилон была открыта, город не оказал сопротивления и сдался Александру со всеми своими сокровищами. Сузы пали. Персеполь — главная столица Персии — был отдан на разграбление.
