Путешествие в каменный век. Среди племен Новой Гвинеи

поверить можно.

Вот почему столь страшны прионные патологии: чтобы обеззаразить тушу, необходима, как отмечалось, обработка при очень высоких температурах. Собственно, никто и не пытается обеззараживать тушу павшей от «бешенства» коровы, чтобы использовать ее по назначению. Никто не хочет рисковать, и тушу просто сжигают при температурах порядка 1000–1200 °C [14, 15].

2.3. Что происходит, если в клетке появляется аномальный прион

С этим, собственно, и связан основной молекулярный механизм прионных заболеваний. Происходит страшное: постепенно все нормальные прионы внутри клетки превращаются в аномальные. Иными словами, их конформация изменяется так, что появляются столь же значительные участки β-структур, как и у инфекционного приона [3, 4, 16]. Как это происходит, до сих пор до конца не выяснено. Имеются следующие предположения [3]:

1) Гетеродимерный механизм.

При смешивании мономеров (молекул) PrP^sen (нормального) с PrP^res (инфекционным) вследствие взаимодействия β-структур происходит формирование сначала гетеродимера (то есть, комбинации из двух различных молекул), который затем превращается в гомодимер из двух одинаковых инфекционных прионов. Потом следует их диссоциация (расхождение) и — вот вам, вместо одного инфекционного приона их стало два. Затем из двух — четыре и т. д.

2) Механизм, обусловленный полимерной инициацией.

Вначале молекулы инфекционных прионов связываются между собой, формируя как бы «повреждающую основу» — олигомеры (короткие полимеры) или длинные полимеры. И вот с ними-то, с этими «ядрами инфекции», и происходит взаимодействие отдельных молекул нормальных прионов PrP^sen, что приводит к превращению последних в инфекционные.

Можно видеть, что, по сути, оба гипотетических механизма не слишком отличны друг от друга [3]. Главное же то, что реакция превращения нормальных прионов в аномальные развивается по цепному лавинообразному механизму: один инфекционный прион превращается в два, два — в четыре и т. д. И, в итоге, рано или поздно все прионы становятся аномальными.

Но такие прионы нерастворимы в жидкой среде клетки; они выпадают в осадок, образуя между собой агрегаты — так называемые нерастворимые волокнистые амилоидные (гликопротеиновые: вспомним, что прионы — гликопротеины) отложения, или бляшки [3, 8, 11, 17]. Поскольку, все-таки, прионов много больше на поверхности и внутри клеток именно нейронов (мозг), то именно там картина наиболее выражена. Фибриллярные (из длинных палочкообразных образований) амилоидные отложения наблюдаются и вне клеток, забивая межклеточное пространство. Внутреннее же «засорение» обусловливает формирование в нервной ткани совсем не нужных вакуолей (окруженных мембраной пузырьков). Наконец, клетки погибают, на их месте образуется пустое пространство («дырки») и, в итоге, постепенно формируется своеобразное губчатое строение ткани пораженного мозга («губчатая дегенерация») [2, 3, 8, 11, 17].

2.4. Как в клетке может появиться аномальный прион

2.4.1. Спонтанное образование

Допускают, что вследствие каких-то процессов молекула нормального приона в нервной клетке способна приобретать аномальную конформацию, заключающуюся в большом количестве участков с β-структурами. Мало ли отчего такое может произойти? Ну, а дальше — лавинообразная трансформация остальных нормальных прионов в аномальные и, как результат — дегенерация мозга и соответствующие патологии. Возможно, этим объясняется редкая болезнь Альцгеймера, также характеризующаяся атрофией головного мозга и слабоумием. В основном болезнь Альцгеймера поражает людей в старшем возрасте (после 50-ти лет) [4, 18, 19]. В частности, эту патологию диагностировали у бывшего президента США Р. Рейгана, который заранее, еще не впав в маразм, попрощался с нацией.

Напрямую с генетической детерминированностью спонтанное образование в данном случае связать нельзя. По-видимому, можно говорить только о генетической предрасположенности, заключающейся в том, что соответствующий (наследуемый) обмен веществ облегчает случайное формирование аномального приона. Заметим, что болезнь Альцгеймера, также связанная с образованием амилоидных бляшек, развивается как правило в старшем возрасте, т. е. тогда, когда защитные механизмы клетки и организма ослабевают.

2.4.2. Генетически обусловленное образование

Здесь все непосредственно связано с наследуемыми мутациями по гену приона. Нормальный прион человека кодируется единственным геном на коротком плече хромосомы 20 [19]. Аномальности в его гене приводят к синтезу приона с аномальной структурой. Например, при синдроме Гертсманна-Штраусслера- Шейнкера и так называемой фатальной семейной бессоннице (подробнее см. в главе 3), которые передаются «по наследству», патогенез связан как раз с мутациями в гене приона. Также обстоит дело и в случае спорадической формы БКЯ (т. е., не связанной с употреблением в пищу инфицированного материала от коров) [8, 9, 10, 13, 14, 17, 18, 20]. Однако все подобные заболевания (как и другие генетически обусловленные патологии) в популяции человека встречаются крайне редко и, если бы не «бешенство» коров, то мы бы о них и знать не знали.

2.4.3. Инфицирование

Именно этот путь появления приона в клетке ныне наиболее актуален. Именно вследствие него бьют тревогу по всему миру. Он заключается в попадании тем или иным путем экзогенного (внешнего) аномального приона в клетку. Способ подобного попадания, как считают, преимущественно алиментарный (через пищу), но предполагаются и другие. Подробно инфицирование прионом рассмотрено в главе 4.

2.5. Могут ли клетки и организм инактивировать аномальный прион?

Сразу скажем, что здесь ясно не все. С одной стороны, длительный инкубационный период, характерный, как правило, для всех прионных патологий, указывает, что все-таки какие-то защитные механизмы имеются, однако они не способны полностью предотвратить патологию. Они только, по- видимому, отсрочивают ее [16].

С другой стороны, аномальный прион не отличается по первичной структуре от аномальной формы. Более того, прион почти перешагивает межвидовой барьер: первичные структуры белка овец, коров и человека очень похожи [14]. Поэтому к попавшему извне экзогенному приону антитела если и вырабатываются, то не сразу, и он успевает сделать свое черное дело: трансформировать какое-то количество прионов хозяина в инфекционные. Ну, а к тем антитела точно не вырабатываются и иммунитет не формируется (ибо «свое»). Поэтому никакой антисыворотки для лечения прионных патологий (как для лечения оспы или чумы) не получить [2, 8, 12, 13, 14].

И, в то же время, для экспериментальных моделей в настоящее время используются специфические, полученные, грубо говоря, из культур клеток поликлональные или моноклональные антитела именно к инфекционному приону. Именно его они узнают дифференцировано [8, 14]. Правда, для таких антител наверняка характерно хотя и небольшое, но все-таки связывание и нормальных прионов. Это свойство, всегда присущее подобным антителам. Чтобы устранить их неспецифическое связывание, необходимы особые экспериментальные подходы и обработки образцов, что, конечно, невозможно осуществить, если вводить антитела в организм. Да и дорого это весьма: лечить полученными не в условиях организма чистыми антителами. Не напасешься их (организм — он большой). Поэтому использование крайне специфичных антител в настоящее время, насколько я знаю, остается прерогативой сугубо экспериментальных работ, причем на клеточном уровне (in vitro) — там их требуется много меньше. Сам же организм, повторим, не способен синтезировать антитела, специфичные именно к приону с аномальной вторичной структурой молекулы (лучше скажем осторожнее: по крайней мере, неспособен в достаточных количествах).

Делаем вывод: клетка и организм не имеют эффективной защиты от внедрившегося и тем более