Онтогенез. От клетки до человека

Рис. 24. Противоположно направленные градиенты ретиноевой кислоты (РК) и FGF. Градиент РК имеет максимум на головном конце тела, а FGF – на хвостовом конце. Эти градиенты задают узкую «разрешающую зону», в которой клетки могут создавать новый сомит

Определение границ этого окна в пространстве является очень важной частью механизма, в ходе которого новые сомиты образуются один за другим, но этого пока недостаточно, чтобы решить проблему. В конце концов, если клетки смогут превратиться в сомиты, как только разрешающая зона перемещается достаточно далеко к хвосту, они будут делать это одна за другой. Никогда у каждого из сомитов не будет четкой задней части, потому что всегда другие клетки, избавившись от влияния ингибиторов, попытаются сказать «и я тоже!». Такая система не сможет разделить ткани на блоки, и все, что получится, это очень длинный, бесформенный «мегасомит». Однако эту проблему можно решить, если клетки не будут формировать сомит, пока разрешающая зона не переместится на расстояние, равное длине сомита, к хвосту.[90] Тогда все клетки в этой зоне будут иметь возможность участвовать в процессе. Но это возможно только тогда, когда разрешающая зона переходит на расстояние, равное длине следующего сомита, и так далее. Кажется, именно так устроена эта система в действительности: переключение между клетками в разрешающей зоне регулируется «тиканьем» молекулярных часов.

Эти «часы» состоят из сети белков, взаимно контролирующих синтез друг друга. В некоторых случаях они, прямо или косвенно, подавляют собственный синтез. Чтобы понять, как контролируемый синтез белков может превратиться в часы, стоит рассмотреть очень простую «игрушечную» систему. Она намного проще, чем в случае реальных сомитов: эта система состоит из одного-единственного гена, в последовательности которого закодирован белок, который синтезируется в момент активности гена и его же дезактивирует. Другими словами, белок подавляет собственный синтез. Будем считать, что подобный ген присутствует в клетках, так что работа основных биохимических процессов, связанных с синтезом белка, нам уже гарантирована. Напомним, что с активных генов сначала транскрибируются РНК – «копии». Затем с этой РНК в процессе трансляции синтезирует необходимый белок (глава 1).

Предположим, что процессы транскрипции и трансляции происходят за очень короткое время по сравнению со временем жизни РНК и молекул белка. Тогда в нашей системе-«игрушке» концентрация белка постепенно выйдет на стабильный уровень. Если в начале работы системы концентрация белка ниже этого уровня, активность гена не будет сильно подавляться. РНК будет синтезироваться и транслироваться, а концентрация белка при этом вырастет. Появится больше молекул белка, которые будут ингибировать активность гена, и производство новых белковых молекул будет снижаться до тех пор, пока не выйдет на уровень, позволяющий лишь компенсировать потерю белка, связанную с окончанием срока жизни молекул (рис. 25, а). Если же концентрация этого белка изначально слишком высока, работа гена будет подавляться, и новые белки не будут синтезироваться до тех пор, пока исходная концентрация белка не понизится за счет старения и распада молекул (рис. 25, б). Основная функция этой сетевой системы состоит в том, чтобы поддерживать концентрацию белка в четко заданных пределах. Для белков-долгожителей (срок их жизни измеряется в часах и днях) небольшое запаздывание в работе системы, связанное с паузами на транскрипцию и трансляцию (на них уходят минуты), не имеет большого значения. Такие системы используются клетками для поддержания количества отдельных молекул в пределах допустимого.

Рис. 25. Поведение системы, в которой белок (обозначен жирной линией) подавляет синтез собственной РНК (обозначена тонкой линией). В результате возникает запаздывание, незначительное по сравнению со временем жизни белка. Даже если исходная концентрация белка слишком низкая (а) или слишком высокая (б), она все равно придет к стабильному значению. Сравните этот рисунок с рис. 26

Если теперь предположить, что белок «живет» так недолго, что время, необходимое для его создания, сопоставимо со временем его жизни, поведение системы становится совершенно другим. Рассмотрим ситуацию, когда в нашей модельной системе концентрация белка очень низкая. В присутствии небольшого количества белка транскрипция гена не подавляется и может проходить быстро. С некоторым запаздыванием увеличивается концентрация РНК, а немного позже, по мере трансляции РНК, вырастет и концентрация белка. С увеличением числа молекул белка транскрипция гена подавляется, но, пока концентрация РНК достаточно высока, белок будет производиться за счет трансляции этой РНК до тех пор, пока она не деградирует. В результате концентрация белка превысит «пороговый» уровень (рис. 26). По-настоящему высокой концентрации белка достаточно, чтобы полностью выключить транскрипцию гена. По мере того как молекулы РНК и белка деградируют, концентрация белка уменьшится, и транскрипция начнется снова. Однако из-за запаздывания, связанного с транскрипцией и трансляцией, понадобится некоторое время, прежде чем концентрация белка начнет расти. Быстрое разрушение белка говорит о том, что его концентрация резко уменьшается и «пороговый» уровень опять будет перейден, но уже в обратном направлении. В системе опять становится слишком мало белка, а это значит, что цикл начнется снова. Запаздывания, связанные с транскрипцией и трансляцией, вызывают многократные резкие скачки системы: от низких значений концентрации к высоким. В результате вместо стабильности мы получаем чередование высоких и низких уровней концентрации белка. Это напоминает тиканье часов.

Сетевая система «часов сегментации» значительно сложнее, чем один белок, контролирующий собственный синтез.