поколения, говорят о повторной мутации в той же семье. Но регистрации вновь возникающих мутаций чрезвычайно редки. Один такой случай был описан Дэвенпортом в 1930 г. Некая женщина имела двух сыновей гемофиликов с нормальным зрением и двух сыновей цветоаномалов с нормальной кровью. Очевидно, она была гетерозиготна по гену гемофилии и по гену дальтонизма: оба гена рецессивны и оба локализуются в X-хромосоме. У нее же была дочь, передавшая гемофилию двум своим сыновьям. Очевидно, оба гена находились у матери в разных хромосомах. Действительно, в семье ее матери были случаи дальтонизма. Значит, ген гемофилии был получен ею от отца. Последний был обследован и оказался здоров; стало быть, в его половых продуктах и возникла заново эта мутация.
В 1932 г. В. П. Эфроимсон выдвинул положение о равновесии давления отбора и давления мутаций [406] и на этом основании сделал попытку оценить темпы мутаций у человека для ряда заболеваний [407] . В отношении гена гемофилии такую оценку дал в 1935 г. Холдейн [408] . По различным оценкам для наследственных болезней человека, темпы мутаций порядка 1 на 50-100 тысяч гамет на поколение.Моно– или полимерия? Среди исследователей вопросов патологической наследственности у человека в 1-й половине века широким распространением пользовались сложные схемы ди– и полимерного наследования, предполагавшие, что признак (болезнь) развивается лишь при одновременном наличии двух или более независимо наследуемых факторов. Ответ на вопрос, зависят ли нервные болезни как правило от одного или от нескольких наследственных факторов, может быть получен при анализе доли больных среди братьев-сестер (при расщеплении доминантного задатка эта доля приближается к 50 %). Дело осложняется небольшим числом братьев-сестер в каждом поколении, наличием «еще не заболевших» среди «здоровых», риском ввести в сводку семьи с другим внешне сходным заболеванием при суммировании семей и т. п. Но главное, что затрудняет анализ родословных, это то, что исследователь почти никогда не встречает полного проявления наследственного задатка. Вследствие этого доля заболевших окажется меньшей, чем доля носителей, и появляются димерные гипотезы, «носившие характер теоретически-абстрактных, книжных построений». Как только мы встречаемся в невропатологии с наследственным фактором, обладающим высокой проявляемостью, отмечает Давиденков, тотчас оказывается очевидным мономерный характер их наследования.
Проблема плейотропии . Давиденков анализировал проблему «ген – признак». Анализ родословных, с учетом данных экспериментальной генетики, дает представление о характере наследственных задатков; данные клиники и патологической анатомии говорят о том, что воспоследовало для организма из действия этих задатков. То есть, удается приподнять завесу над началом и концом этого процесса. Но что происходит «в середине» самого процесса, оставалось скрытым. За неимением лучших понятий, говорили о «тропизме», а если наследственный фактор обладал способностью действовать одновременно в нескольких разных направлениях, – о «плейотропном» действии. Оно точно также для нас большей частью непонятно, говорил Давиденков, хотя клиника нервных болезней дает большое число примеров. (При болезни Лобштейна хрупкость костей сочетается с аспидными склерами и с глухотой; при арахнодактилии – ряд неврологических расстройств с вывихами хрусталика и пороками сердца; при синдроме Апера башенный череп сочетается с синдактилией; при болезни Фридрейха – кифозы, пороки сердца, эпикант, полимастия, гипогенитализм, асимметрия черепа и др.) Давиденков разбирает некоторые примеры с целью обрисовать пути, по которым в этой области происходит прогресс науки. Один из них касается синдрома Апера, который характеризуется одновременным развитием оксицефалии и синдактилии. Болезнь наследственна и самостоятельна. В ряде случаев она осложнена слабоумием, криптохоризмом, расщеплением нёба и языка, аномалиями зубов, гидрофталмией, пороком сердца, псевдогермафродитизмом, atresia ani, пупочной грыжей, гипоплазией печени и селезенки. Этот длинный перечень аномалий заставляет думать о раннем нарушении эмбриогенеза, говорит Давиденков, и ссылается на аналогичные результаты Кр. Бонневи в ее работе 1935 г. с рецессивной мутацией у мыши, выражавшейся в аномалиях глаз и конечностей, в которой был обнаружен механизм, объясняющий такую плейотропию. Эмбриологические исследования дают единственный способ решения вопроса, утверждает Давиденков: «…они с замечательной ясностью показывают нам, что там, где мы говорим о «плейотропии», на самом деле никакой прямой плейотропии нет, а множественность получающихся аномалий является просто результатом местной аномалии развития, если она падает на ранний эмбриональный период»30.
Проблема парности. Так Давиденков обозначил одну из основных проблем гередитарной невропатологии. Она состоит в том, что множество нервных болезней встречается в двух, обычно не одинаково частых, вариантах: в доминантном и рецессивном (доминантная и рецессивная спастическая параплегия; доминантная и рецессивная амиотрофия Шарко-Мари; атаксия Фридрейха и атаксия Пьера Мари и т. п.), или в рецессивном сцепленном с полом и сходном аутосомном. Доминантные и рецессивные формы, сохраняя общий план строения, имеют отличия (при этом более ранний возраст начала и более тяжелое течение характерны для рецессивных вариантов). Давиденков выдвигает четыре возможных варианта объяснения парности: 1) образование полиаллелии, аналогичной группам крови у человека; 2) образований транслокации, причем доминантный фактор становится рецессивным и наоборот; 3) различное насыщение семей модификаторами и 4) отсутствие генетической связи между доминантными и рецессивными сходными болезненными процессами. В пользу двух первых вариантов недоставало данных. Предположение о роли модификаторов, как будто находившее обоснование в теории «эволюции доминантности» Р. Фишера, встречало возражения. Случайные границы между доминантными и рецессивными формами при этом должны быть размыты, – однако они четко совпадают с границами между отдельными большими семьями. Географическое разнообразие в этом предположении следует ожидать несравненно большим, чем это наблюдается в действительности. Давиденков делает вывод в пользу последнего из предложенных объяснений: «парность» форм, которая на первый взгляд так поражает исследователя, оказывается лишь кажущейся, прикрывающей крайнюю множественность отдельных самостоятельных форм [409] .
Неполная проявляемость, паратипические и бластофорные воздействия . Разбирая вопрос о неполной проявляемости и средовых воздействиях, Давиденков заключает, что специфичность наследственного фактора противопоставляется неспецифичности паратипических (средовых) дополнительных вредных воздействий. Наследственное предрасположение может быть вызвано к жизни внешними вредностями, падающими как на сформированный организм, так и на зародыш, то есть процессом «бластофории»; бластофорными факторами обычно выступают инфекция (сифилис) или интоксикация (алкоголь).
Гипотеза условных тропизмов
Учение С. Н. Давиденкова об условном характере тропизма невротропных наследственных задатков родилась из обдумывания двух странных фактов, распространенных в гередитарной невропатологии.
Один из них состоит в том, что в анализе заведомо мономерных форм мы получаем картину точного расщепления, но «лишь в том случае, если берем на учет только развитые состояния». Если же исследовать и «здоровых» членов семьи, то у них часто находятся отдельные мелкие аномалии, которые в более выраженной форме встречаются у больных членов семьи. Частота этих аномалий так велика, что если все эти подозрительные случаи прибавить к числу носителей болезненного задатка, то тип правильной мономерии распался бы, и носителями пришлось бы считать чуть не всех членов семьи [410] .
Второй факт заключал в себе не статистическую, а клиническую загадку. По мере удаления от симптоматики развитых форм и перехода к изучению рудиментарных и стертых форм, «эти последние резко теряют в своей специфичности» и становятся похожими друг на друга до такой степени, что диагностика их «возможна часто лишь в том случае, если мы уже заранее знаем, к какой семье относится данный случай» [411] .
Большинство мелких аномалий (вариации нормы) широко рассеяны в человечестве и не отражаются на благополучии их носителей. Однако там, где они входят в качестве одного из симптомов в клиническую картину какого-либо развитого нервного заболевания, они выглядят значительно более массивными. Легкая экскавация стопы принимает форму тяжелого фридрейховского уродства, а небольшие сколиозы и кифо-сколиозы превращаются у сирингомиелитика в бросающуюся в глаза деформацию. Для понимания взаимоотношений этих мелких аномалий и их развитых форм Давиденков предложил гипотезу условных тропизмов [412] .
Наследственные факторы, приводящие к развитию нервных заболеваний, отличаются сложным тропизмом. Но «его характер не является абсолютным и неизменным свойством данного наследственного задатка», утверждал Давиденков. Многие семейные варианты заставляют считать, что «остальной генотип влияет на форму этого «плейотропного» действия» [413]
