Заболевания крови

уровня гранулоцитов ниже 0,75 ? 10³ (750) в 1 мкл.

Знание основных закономерностей нормального кроветворения позволяет понять действие разных цитостатических препаратов, уровни поражения кроветворения, обусловливающие и время наступления, и выраженность гематологического синдрома, и распространенность поражения кроветворения. Так, если поражены все 3 ростка миелопоэза, то лекарственный препарат подействовал на клетку – предшественницу миелопоэза. Чем на более ранние этапы кроветворения действует препарат, тем позже даже при больших дозах появляется изменение в крови. Миелосан даже в большой дозе не разрушает созревающих клеток, и показатели крови поддерживаются на уровне, близком к норме, около 2 недель.

Картина крови при цитостатической болезни характеризуется закономерным уменьшением числа лейкоцитов и тромбоцитов, нередко отмечается и анемия. Лейкопения выражается в снижении уровня всех клеток – гранулоцитов, моноцитов и лимфоцитов – и может достигать очень низких цифр – 100 и менее клеток в 1 мкл. При этом единичные гранулоциты, как правило, в крови все-таки сохраняются. Тромбоцитопения также может быть очень глубокой – до нескольких тысяч тромбоцитов в 1 мкл. Вместе с тем различные цитостатические препараты неодинаково подавляют нормальное кроветворение в целом: циклофосфан, винкристин в терапевтических дозах мало угнетают тромбоцитопоэз в противоположность рубомицину и метотрексату.

Отсутствие гранулоцитов приводит к развитию септицемии с высоким подъемом температуры тела, появлению выраженных симптомов интоксикации, а также проливных потов без местных очагов воспаления. Одним из наиболее частых осложнений агранулоцитоза становится пневмония с очень скудной симптоматикой: сухой кашель, одышка, посинение, ограниченный участок бронхиального дыхания. В отдельных случаях и рентгенологически определить очаг воспаления в легких не удается. Появление гранулоцитов ведет к ослаблению интоксикации, но иногда и к усилению физикальных признаков пневмонии.

В прежние годы важнейшим инфекционным осложнением агранулоцитоза была ангина. В настоящее время, по всей видимости, в связи с широким применением антибактериальных препаратов, подавляющих стрептококк, данное осложнение стало встречаться гораздо реже и, как правило, не отличается особенной тяжестью течения и в редких случаях ведет к обширным некрозам.

Параллельно с агранулоцитозом развивается и тромбоцитопения, хотя нередко падение тромбоцитов до критических цифр, равно как и их подъем, опережает динамику лейкоцитов на 1–2 дня.

Понятие о критическом уровне тромбоцитов определенно: опасного геморрагического синдрома при уровне тромбоцитов выше 2 ? 10⁴ (20 000) в 1 мкл обычно не развивается. Эту цифру считают условно критической. Вместе с тем у многих больных с апластической анемией уровень тромбоцитов может многие месяцы, а при аутоиммунной тромбоцитопении – годы, оставаться на более низких цифрах без выраженной кровоточивости. При цитостатической болезни кровоточивость определяется не только глубиной тромбоцитопении, но и ее продолжительностью.

Могут наблюдаться желудочно-кишечные, носовые кровотечения, кровоизлияния в мозг. На высоте болезни тромбоциты нередко снижаются до критических цифр, иногда до нуля, ретикулоциты в крови в периоде миелотоксического агранулоцитоза не определяются.

Продолжительность агранулоцитоза (панцитопении) обычно не превышает 1–2 недель. Однако при передозировке миелосана, хлорбутина, при обычных дозах сарколизина у больных с почечной недостаточностью продолжительность глубокой цитопении может быть существенно больше.

Выход из цитостатической миелодепрессии сопровождается нарастанием числа тромбоцитов и лейкоцитов, появлением молодых форм, увеличением процента ретикулоцитов. Выход из лейко– и тромбоцитопении происходит обычно постепенно в течение нескольких дней; клиническое разрешение осложнений цитопении (инфекции, кровотечения) наступает обычно несколько раньше нормализации гематологических показателей.

Одним из самых грозных и до недавнего времени часто смертельных проявлений цитостатической болезни является некротическая энтеропатия. При лейкозах частота некротической энтеропатии достигает 25%. Известно 4 морфологических типа этого осложнения.

Тип I – ишемический энтероколит (или псевдомембранозная энтеропатия) проявляется ограниченным некрозом слизистой оболочки кишечника, как правило, тонкого. Некроз развивается вследствие ишемии, обусловленной нарушением центральной гемодинамики и микроциркуляторными расстройствами при шоке любого генеза.

Тип II – язвенно-некротическая энтеропатия тонкого и толстого кишечника (как правило, дистального отдела тонкого кишечника и восходящего отдела толстого). Кроме множественных распространенных эрозий слизистой оболочки, отмечаются значительное утолщение всей стенки кишечника из-за отека (часто геморрагического) и распространение некроза до серозного слоя, возможно гнойное воспаление брюшины. Особенностью этого типа некротической энтеропатии является локализация поражений в отделах кишечника с развитым лимфатическим аппаратом. При лейкозах в основе энтеропатии данного типа может лежать лейкемическая пролиферация в лимфатических структурах кишечника.

Тип III – геморрагическая некротическая энтеропатия – кровоизлияние в стенку тонкого и толстого кишечника со вторичным инфицированием кишечной флорой и развитием язвенно- некротических изменений, сходных с таковыми при энтеропатии типа II.

Тип IV – язвенно-некротические изменения ротовой полости, слизистой оболочки глотки и пищевода, прямой кишки, а также заднего прохода и влагалища. По Amromin, одним из главных предрасполагающих факторов служит механическое повреждение слизистой оболочки. Кроме того, эти области наиболее часто поражаются грибами.

Распространенная энтеропатия, особенно типов II и III, неизбежно ведет к размножению и расселению кишечной флоры, что у больных агранулоцитозом дает, как правило, грам-отрицательную септицемию с развитием эндотоксинового шока.

Клиническая картина некротической энтеропатии в условиях агранулоцитоза имеет ряд особенностей. Клинические и анатомические нарушения не совпадают. Один из первых симптомов – повышение температуры, затем появляется или понос, или кашицеобразный стул, или запор. Часто отмечаются умеренное вздутие живота и боль, обычно сильная, схваткообразная, чаще всего в области подвздошной кишки, сопровождающаяся напряжением брюшной стенки и симптомами раздражения брюшины. Особые трудности в диагностике брюшных катастроф (прежде всего прободений язв кишечника) у больных с некротической энтеропатией возникают тогда, когда они принимают преднизолон, который противопоказан при цитостатической болезни. На фоне действия преднизолона ранняя диагностика развивающегося перитонита становится невозможной, так как все болевые симптомы теряют выразительность, и даже перистальтика кишечника сохраняется довольно долго, хотя и становится вялой.

Объективно первичными симптомами некротической энтеропатии являются плеск, урчание и болезненность при ощупывании подвздошной области. В это время язык обложен и суховат. Прогрессирующие признаки раздражения брюшины, исчезновение перистальтики кишечника, обнаружение выпота в брюшную полость, появление сухости языка служат показаниями к лапаротомии, так как являются угрозой прободения или симптомами уже сформировавшегося прободения.

У больных появляется внезапная резкая боль в животе, сопровождающаяся острой сосудистой недостаточностью и появлением симптомов раздражения брюшины, достаточно характерная для прободения язвы кишечника. Продолжительность некротической энтеропатии в условиях современного лечения не превышает 1–1,5 недель и, как правило, заканчивается выздоровлением.

Выпадение волос очень часто бывает при цитостатической болезни и служит ценным признаком цитостатического происхождения всех остальных симптомов, что иногда важно в экспертных ситуациях.

Довольно опасное проявление цитостатической болезни – гепатит. Он возникает обычно при применении циклофосфана, 6-меркаптопурина, метотрексата, рубомицина и начинается без продромального периода – возникают желтуха при стабильном самочувствии, умеренное увеличение печени, повышение количества ферментов, высокая щелочная фосфатаза при сравнительно невысокой билирубинемии (главным образом, за счет прямого билирубина). Можно полагать, что при тщательном контроле за трансаминазами и щелочной фосфатазой цитостатический гепатит будет выявляться гораздо чаще, так как обнаруживаются обычно лишь случаи с желтухой, которая бывает непродолжительной, а повышение уровня трансаминаз нередко задерживается на много недель. Исчезновение желтухи, нормализация размеров