Поиск мишеней для лечения Тима оказался успешным. В опухолевых клетках анализ выявил мутации в генах ERBB2 и EGFR, для которых есть лекарства уже одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, а также препараты, находящиеся на стадии клинических испытаний.
Одним из первых препаратов направленного действия в химиотерапии был «Трастузумаб». Это антитело, которое связывается с белком, продуктом гена ERBB2, и блокирует передаваемые им сигналы. Ген ERBB2, описанный впервые под названием neu в 1979 г. учеными из Массачусетского технологического института, играет важную роль в развитии многих типов раковых опухолей. Однако из-за того, что мутация в этом гене чаще обнаруживается при раке груди, чем при других формах рака, а в онкологии сохраняется традиция классификации опухолей по пораженному органу, мутации в ERBB2 ищут обычно при раке молочной железы.
По иронии судьбы, несмотря на всю важность ERBB2 в качестве мишени для противораковых лекарств, изначальные доклинические исследования этого гена, проведенные в 1980-х гг. и показавшие возможность воздействия на него препаратами, не удалось воспроизвести в работах, выполненных несколькими конкурирующими лабораториями. Это замедлило разработку препаратов направленного действия против опухолей, связанных с мутациями в ERBB2. Впоследствии несовпадение данных связали с «использованием загрязненных реагентов, неисправностью техники и глупыми ошибками в лабораториях, проводящих эксперименты»{43}. Исследования по разработке препарата против опухолей, связанных с мутациями в ERBB2, застопорились еще на несколько лет, пока у матери вице-президента биотехнологической компании Genentech не диагностировали рак молочной железы. Только тогда эти работы были возобновлены. Изначальное исследование воспроизвели, и в соответствии с самыми строгими стандартами в онкологии было подтверждено, что препарат продлевает жизнь пациентов с раком груди. На сегодняшний день существует три работающих препарата, тормозящих действие белка ERBB2, и еще несколько находятся в стадии разработки. Кроме того, сейчас мы знаем, что, как и предполагалось изначально, этот ген интенсивно работает не только при раке груди, но также и при других типах раковых опухолей.
Когда у Тима начался следующий этап химиотерапии, к его обычным лекарствам добавили «Трастузумаб». Ознакомившись с имеющимися основаниями, страховая компания оплатила этот препарат, хотя его воздействие на рак желчных протоков никогда не проверяли в рандомизированных клинических исследованиях. Как и предполагалось, опухоли в печени Тима уменьшились, а самому ему стало лучше. Его рак не исчез полностью, но Тим чувствует себя хорошо и доволен, что перед ним открылись возможности, которых не было раньше.
Ограничение числа анализируемых генов дает еще одно преимущество – таким образом, мы можем избежать синдрома инциденталомы. Так называют проблему, которая возникает, когда находят что-то изначально незапланированное, отвлекающее от основной проблемы. И иногда это может иметь неожиданные и серьезные последствия.
Эта распространенная проблема в медицине касается не только генетических анализов. Например, у здорового парня, который играет в теннис, вдруг заболело плечо. Врач направил его на МРТ плечевой кости, но пациент захотел сделать сканирование всего тела, «так, на всякий случай». Почему бы и нет, если страховая это оплатит. Но любопытство наказуемо. И вот МРТ выявила какое-то пятнышко в правом легком. В результате интервенционный радиолог, проткнув это маленькое пятнышко иглой для биопсии, определил, что это просто узелок, с клинической точки зрения не представляющий никакого интереса. Отличная новость! Однако в процессе прокалывания врач случайно проткнул легкое, случился его коллапс, и наш бедный парень оказался в больнице с трубкой в груди. После того как он оправится от коллапса легкого, ему придется еще ждать некоторое время, прежде чем он сможет вернуться на теннисный корт. Это доброкачественное образование в легком никогда бы не причинило ему столько проблем, если бы он не делал сканирование всего тела. Такие желания пациентов поддерживаются нашей системой здравоохранения с ее гонорарным способом оплаты[11].
Случайные находки создают особенно много проблем, когда выполняются сложные тесты, такие как секвенирование генома. На самом деле при секвенировании всего генома мы имеем дело с 3 млрд отдельных тестов. Но случайные находки могут появиться и при проверке небольшого набора раковых генов, включающего всего пару сотен, а не тысячи генов.
Вероника – еще один мой пациент. Она прошла генетическое тестирование на похожий набор генов, чтобы выяснить причины рака яичников, который возник у нее еще в молодости. Только один ген из всего набора нес мутацию. Это была замена одного нуклеотида в гене TP53, одном из самых известных генов во всем мире. Про него написано тысячи статей. Его называют «стражем генома». Целые научные карьеры были посвящены изучению механизмов его работы. И поскольку он так активно изучается, у TP53 есть собственная база данных по всем его мутациям, а такой ресурс редко встречается для других генов.
Белковый продукт гена TP53 предотвращает развитие рака. В первую очередь перед началом деления клетки он помогает определить, есть ли повреждения в клеточной ДНК. Таким образом, он помогает блокировать деление клеток со многими мутациями и, следовательно, снизить риск появления измененных раковых клеток.
Парадоксально, что, когда мутация возникает в самом TP53, клетки с поврежденной ДНК начинают бесконтрольно, неуправляемо делиться, образуя опухоли. Поэтому в видоизмененной форме этот важнейший антираковый ген сам участвует в формировании большого разнообразия опухолей.
Поиск клинических исследований той мутации, которая была в опухоли Вероники, ничего не дал{44}. И хотя мутации в TP53 связаны с устойчивостью опухоли к стандартным противораковым препаратам, все равно оставалась вероятность, что при такой мутации химиотерапия подействует.
У нас не было четкого пути. К сожалению, несмотря на все, что
