Изредка, однако, мутации могут иметь потенциально катастрофические последствия. Как показал анализ ДНК, именно такая ситуация была у Саманты. Среди наследственных заболеваний, для которых характерна марфаноидная внешность, первое – это собственно синдром Марфана, впервые описанный доктором Марфаном. Считается, что это заболевание встречается примерно у одного человека из 10 000. Забавно, что схожесть внешних марфаноидных проявлений многих заболеваний, имеющих разную наследственную природу и кардинально разные последствия, сбила с толку даже самого Марфана. Он дал описание болезни в 1896 г., наблюдая пятилетнюю девочку Габриель, у которой, по-видимому, был не синдром Марфана, а другое заболевание соединительной ткани – синдром Билса, или врожденная контрактурная арахнодактилия (CCA){46}.
Синдром Марфана и CCA вызываются мутациями в генах белков фибриллин-1 и фибриллин-2 соответственно. Кажется, что различие между названиями невелико, но оно может оказать огромное влияние на жизнь человека. Наиболее серьезное осложнение при синдроме Марфана – внезапная смерть из-за разрыва аорты – главного кровеносного сосуда в организме. Синдром Марфана был у Фло Хайман, высокой американской волейболистки, выигравшей серебряную медаль на Олимпиаде в 1984 г. Она внезапно умерла на соревнованиях в Японии в 1986 г. от разрыва аорты, и только посмертно ей диагностировали синдром Марфана. Точно так же писатель и композитор Джонатан Ларсон, автор популярного бродвейского мюзикла «Богема», у которого по мере приближения к премьере от стресса, по-видимому, повышалось давление, умер от разрыва аорты в день перед премьерой мюзикла в Нью-Йорке. У него тоже диагностировали синдром Марфана и тоже лишь после смерти.
В то же время CCA протекает более безобидно, и, как оказалось, по прошествии более 100 лет у Габриель, пациентки доктора Марфана, имевшей марфаноидную внешность, не было выявлено каких-то проблем с сердцем до подросткового возраста (о дальнейшей ее жизни нам ничего не известно). CCA также встречается у других млекопитающих, в том числе у коров. Телята с этим наследственным заболеванием бывают высокого роста из-за необычно длинных костей конечностей, но у них не бывает случаев внезапной смерти из-за разрыва кровеносных сосудов или иных осложнений, сокращающих продолжительность жизни.
Наши тела состоят из клеток и межклеточного вещества. Если представить себе, что большинство клеток – кирпичи, то межклеточное вещество будет цементом, соединяющим эти кирпичи. Существуют также соединительные ткани, в которых очень много межклеточного вещества, и они служат опорой, разделяют и скрепляют все органы тела, удерживая их на своих местах.
Соединительные ткани состоят из разных типов специализированных клеток. Некоторые ткани твердые, как цемент в стенах здания (например, в ногтях и костях), а другие мягкие и эластичные (например, в носу и ушах). Разные соединительные ткани служат опорой другим органам и составляют более половины объема и веса тела. В них работают сотни генов. Эти гены отвечают за выработку белков, таких как коллагены, миозины, кератины, фибриллины и других, заканчивающихся на -ены и -ины. Они формируют сложно переплетающуюся структуру из множества самособираемых волокон, действующих по принципу застежки-липучки, и иногда могут даже самостоятельно восстанавливаться.
Благодаря работе многих дополнительных генов к этим структурам добавляются разные хитроумные «крючки и блоки», а также «теплоизоляционные и гидроизоляционные» материалы. Такие добавки имеют большое значение, поскольку белки, кодируемые одним и тем же геном, но доработанные по-разному, могут обеспечивать губчатость почки или твердость лобной кости.
В прошлые десятилетия соединительные ткани обычно считались пассивными рабами органов-хозяев. Однако сейчас мы понимаем, что большинство органов гораздо более демократичны и настроены на сотрудничество и соединительные ткани ведут усиленный диалог со своими клеточными и синцитиальными собратьями, чтобы сообща поддерживать единство организма и гомеостаз. Сигналы, поступающие от соединительной ткани, окружающей клетки органов, помогают предотвратить разрыв кровеносных сосудов, переломы костей, внезапное развитие слепоты и другие заболевания.
Кроме того, соединительные ткани отправляют важные сигналы в кровь и к иммунной системе и сдерживают раковые клетки, не давая им распространяться. Соединительная ткань похожа на «умный дом», который сам за собой следит и себя контролирует, например автоматически поддерживает температуру в течение дня на комфортном уровне так, чтобы тратилось меньше энергии, управляет бытовой техникой, автоматически отпирает и запирает двери, когда приходят и уходят жильцы, или предупреждает вас, когда вы находитесь в отпуске за границей, что ваш домашний водонагреватель только что дал течь. Эти взаимодействия могут осуществляться с помощью Wi-Fi, например, через приложение вашего смартфона. В организме животного соединительная ткань – это своеобразная версия интернета вещей, постоянно информирующего соседние клетки.
При синдроме Марфана мутации в гене белка фибриллин-1 дают два эффекта. Во-первых, ослабляются волокна, укрепляющие кровеносные сосуды, глаза, позвоночник и другие органы. Кроме того, те же мутации нарушают сдерживание сигнальной активности другого белка, который называется трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-β). Чрезмерно активный TGF-β ослабляет гладкие мышцы вокруг кровеносных сосудов, например вокруг аорты, и внеклеточное вещество, которое их скрепляет. Это важная информация, поскольку определенный тип лекарств, регулирующих кровеносное давление, – антагонисты рецепторов ангиотензина II – могут не только понижать кровеносное давление, но и снижать уровень TGF-β. Антагонисты рецепторов, такие как лозартан, помогают предотвратить разрыв аорты у людей с синдромом Марфана.
Как несложно догадаться, существует множество типов соединительной ткани, и сотни генов участвуют в приготовлении этих строительных растворов. Как и в любой ситуации, где имеется много функциональных элементов, столь большое количество задействованных генов может вызывать проблемы. Вполне возможно, что почти у каждого десятого человека присутствуют мутации, приводящие к какому-то заболеванию соединительной ткани; сейчас таких заболеваний известно более 70.
Это большая часть соображений, из-за которых я смутился, увидев младенца Джорджио, счастливо воркующего на коленях у матери. Тем, кому диагностировали синдром Лойса – Дитца (названный в честь бельгийского и американского врачей, которые в конце 1990-х гг. определили, в каких генах происходят мутации при заболевании, раньше имевшем название синдром Марфана II типа), беременности следует избегать любой ценой, потому что она может привести к фатальным последствиям. Может быть, я ошибся и перепутал пациентов? К сожалению, когда клиника переполнена (не говоря уже о сбоях больничной сети), может возникнуть дикая путаница, и такое уже бывало.
Хотя это расстройство встречается достаточно редко – у одного человека на миллион, есть по меньшей мере четыре гена, мутация в которых приводит к синдрому Лойса – Дитца. Все они играют важную роль, влияя на инфраструктуру клетки, а также на управление и координацию для правильного производства скрепляющего раствора, в изготовлении которого участвуют белки со сложными названиями: трансформирующий ростовой фактор бета{47} и костный морфогенетический белок – родственники фибриллина-1, который связан с синдромом Марфана.
Когда один или несколько этих маленьких генов не дают межклеточному «цементу» затвердевать до нужной консистенции, могут возникнуть большие проблемы в самых неподходящих местах. Именно поэтому такому сильному риску подвергается аорта.
