Находка мутации в опухоли Вероники вызвала много вопросов. При секвенировании генома ее опухоли обнаружилась действительно вредная мутация в TP53. Однако мы пока не могли сказать, возникла ли мутация недавно во время образования опухоли (соматическая мутация) или же все клетки Вероники несли эту мутацию (герминальная мутация).
Генетическое заболевание, при котором все клетки тела несут мутацию в гене TP53, называется синдромом Ли – Фраумени, в честь американских врачей Фреда Ли и Джо Фраумени-младшего, которые впервые его описали. Этот синдром передается из поколения в поколение, но примерно у 20 % пациентов это заболевание развивается из-за недавно возникшей мутации и обнаруживается в их семье впервые. У родственников пациентов с синдромом Ли – Фраумени после 50 лет риск возникновения злокачественных образований в 25 раз выше, чем в среднем по популяции. У людей с такой мутацией больше вероятность развития разных форм рака, как часто встречающихся, так и более редких, в том числе и рака яичников, как у Вероники.
У Вероники с обеих сторон есть родственники, у которых были множественные раковые опухоли. Если все клетки Вероники несут мутацию в ДНК, это означает, что она передается по наследству и ее могут получить оба ребенка Вероники. Я объяснил ее семье, что на настоящий момент мы не знаем этого точно. Конкретно ее мутация в TP53 не встречалась ранее у пациентов с синдромом Ли – Фраумени. Но что если это редкий вариант? Существуют редчайшие генетические аллели, которые нам не известны, некая «темная материя» генома. Или же дело в том, что в публичных базах данных очень мало информации об особенностях генов женщин северно-европейского происхождения, чтобы мы могли сравнить.
Эти находки заставили Веронику и всю семью сильно волноваться, как если бы этот рак мог дать метастазы в ее детях. И теперь, когда мутация была определена, было важно понять, могла ли она передаться детям Вероники. Дети с синдромом Ли – Фраумени должны регулярно проходить обследование, потому что у них велика опасность появления рака крови, мышц, мозга и других органов.
Обычно мы не проводим детям до 18 лет генетические анализы на те онкологические синдромы, которые проявляются у взрослых, а не у детей. Почему? Потому что положительный результат только усилит излишнюю тревогу.
Однако в случае синдрома Ли – Фраумени мы делаем анализ детям, поскольку это имеет практические последствия: если интенсивно отслеживать появление опухолей, можно уменьшить страдания и спасти жизни. Получается парадокс: когда мутация гена TP53 находится только в опухоли, с этим ничего сделать нельзя, но когда она есть у всей семьи, то помочь можно. Это одно из тех заболеваний, на которые делают преимплантационное генетическое тестирование при искусственном оплодотворении, чтобы родители могли иметь детей без склонности к развитию рака.
Анализ мутаций в гене TP53 Вероники пришел с ясным ответом: результат не отрицательный, а положительный. Однако преимущество данных, полученных массовым параллельным секвенированием, заключается в том, что вы получаете количественную информацию, которую можно как-то использовать. Поскольку такие данные обычно не предоставляются, мы позвонили в проводившую тест компанию и спросили, какая доля ДНК несла эту мутацию? После паузы они вежливо ответили, что такой ДНК было ровно 5 %, что позволило предположить, что мутация есть только в опухоли и не передастся детям. Синдром Ли – Фраумени – заболевание с доминантным типом наследования, следовательно, у больного человека 50 % этих генов должно нести мутацию, а 50 % – нет. И если бы в анализе Вероники этот ген был бы в равной степени представлен мутантным и нормальным вариантами, можно было бы предположить, что это наследуемая форма заболевания, и это дало бы повод для дальнейшего тестирования ее ДНК, взятой из других клеток. Но в данном случае родственники Вероники могли не волноваться по поводу передачи синдрома Ли – Фраумени. К несчастью, Вероника из-за своей болезни ушла в мир иной и не получила никакой пользы от проведенного ДНК-анализа.
В качестве еще одного примера можно вспомнить Лоуренса Эндрю Мэгика, или просто Ларри. Ларри было 35 лет, и он был уважаемым иммунологом в Нью-Йоркском медицинском институте, где считался крупным специалистом в области связывания антител с их мишенями. Он прекрасно себя чувствовал и был в отличной форме, накатывая сотни километров на велосипеде каждые выходные в Нью-Джерси. Ларри никогда не курил, пил только за компанию, из лекарств принимал исключительно мультивитамины и во время работы не сталкивался с необычными химическими или радиационными канцерогенами. В один прекрасный летний день, в обеденное время после одной из его велопрогулок, у Ларри неожиданно случилось стойкое расстройство желудка. В первую очередь он связал это с тем, что съел слишком много сметаны в забегаловке с мексиканской кухней. Он прошел обследование, и анализ крови показал, что нарушена работа печени. Затем у него появилась боль в средней части спины. С помощью компьютерной томографии была обнаружена опухоль в области головки поджелудочной железы. Как и Тиму, Ларри пришлось пройти операцию Уиппла для удаления большей части поджелудочной железы. Патологоанатомы легко обнаружили множество раковых клеток, выбравшихся из поджелудочной железы в вены, и лимфатические сосуды. Это был дурной признак. Во время операции было хирургически удалено 11 из 22 лимфатических узлов. Патологоанатомы обнаружили в них клетки, такие же как в опухоли, и это означало, что рак уже распространился за пределы поджелудочной железы.
Рак поджелудочной железы – один из самых страшных диагнозов в медицине. Через пять лет после постановки диагноза только 8 % пациентов все еще живы. Это такое заболевание, для которого необходимо искать более эффективные способы лечения.
Ларри получил стандартную начальную терапию препаратом под названием гемцитабин, который почти без разбора убивает все быстро делящиеся клетки. Однако, несмотря на лечение, у Ларри образовались три новых метастаза в печени. Кроме того, он стал очень уязвим для инфекций, так как препарат сильно понизил содержание лейкоцитов в иммунной системе. Для борьбы с опухолями в печени Ларри, как и Тим, перенес «удар мула» под названием FOLFIRINOX и был настолько измотан, что ему было сложно дойти утром до работы. Невзирая на эти трудности, Ларри занялся самообразованием в области онкологии. Он читал о причинах рака поджелудочной железы и обсуждал со своим врачом
