Для операций в Северной Африке часть самолетов Bf 110Е-2 в апреле-октябре 1941 г. модифицировали в вариант Е-2/trop, отличавшийся противопыльными фильтрами на воздухозаборниках двигателей, уплотнениями выходов стволов оружия, противосолнечными шторками в кабине, увеличенными маслорадиаторами. Также в «тропическом» варианте выпустили несколько Bf 1 ЮЕ-3/trop.
В люфтваффе предполагали уже с 1941 г. начать постепенно заменять Bf 110 новым «церштерером» Me 210. Поэтому производство «сто десятого» стали сворачивать: если в 1940 г. выпустили 1231 самолет, то в 1941 -м – лишь 786. В декабре 1941 г. выпуск Bf 110 и вовсе остановили, но из-за проблем с Me 210 в феврале 1942 г. производство «сто десятых» было восстановлено.
Параллельно продолжалось и совершенствование конструкции Bf 110, однако вносимые изменения привели к увеличению массы, а следовательно – к ухудшению скоростных характеристик. Чтобы радикально их улучшить, на модели Bf 110F установили моторы DB 601F с увеличенной до 1350 л.с. взлетной мощностью. Предсерийные Bf 110F-0 соответствовали Bf 110Е-0, естественно, за исключением моторов и увеличенных размеров маслорадиаторов.
Самолеты Bf 110F также применялись для испытаний новых видов оружия. В частности, на них отрабатывали пусковую установку для 210-мм неуправляемых ракет. Некоторые решения по усилению вооружения были внедрены в войска, например, один из предназначенных для Bf 110F модификационных комплектов включал подфюзеляжный контейнер с двумя 20-мм пушками MG 151/20 с боекомплектом 200 снарядов на ствол.
Усиливающиеся налеты бомбардировщиков союзников на территорию рейха и оккупированных стран со всей остротой поставили вопрос о принятии на вооружение люфтваффе эффективного ночного истребителя. Такую машину требовалось оснастить мощным пушечным вооружением и специальным оборудованием обнаружения целей.
Изначально не предназначенный для роли «ночника» Bf 110 удалось быстро приспособить для выполнения новых задач. Первая специальная модификация Bf 110D-1/U1 появилась осенью 1940 г. Самолет оснастили прибором ночного видения (т.н. Spanner-Anlage), который включал инфракрасный прожектор и приемник. На практике это устройство оказалось малоэффективным, и последующие варианты (Spanner II- IV) были пассивными инфракрасными детекторами, позволявшими обнаружить вражеский бомбардировщик по тепловому излучению, наиболее интенсивному в области выхлопных патрубков двигателей. Однако и они были далеки от совершенства. Индикатор (т.н. Q-Rohr) находился перед кабиной экипажа и представлял собой небольшой круглый экран, на котором обнаружение вражеского самолета отмечалось светящейся полосой. Применили Spanner-Anlage и на следующей импровизированной модификации ночного истребителя Bf 110Е-1/U1.
Первым полноценным ночным вариантом «сто десятого» стал Bf 110F-4. Эти самолеты уже на заводе оборудовали подфюзеляжным контейнером с двумя 20-мм пушками MG 151/20 либо 30-мм МК 108 (в последнем случае боекомплект состоял из 100 снарядов на ствол). Под крылом можно было подвесить два 300-л ДТБ. Для облегчения полета на одном двигателе увеличили площадь рулей направления и их триммеров.
Подвариант Bf 110F-4a стал первым «стодесятым», оборудованным РЛС. Дальность обнаружения радара FuG 202 (Lichtenstein ВС) составляла всего 1,5-2 км, но если самолеты взаимодействовали с наземными РЛС, предварительно выводящими на цель, перехваты в большинстве случаев были успешными. Встроенные пушки MG FF были заменены на MG 151/20 (боекомплект 300 снарядов для левого орудия и 360 – для правого). Дополнительное оборудование существенно увеличило взлетный вес машины, к тому же ее аэродинамику портили антенны радара. Поэтому максимальная скорость Bf 110F-4a упала до 470 км/ч. Часть самолетов, получивших обозначение Bf 110F-4/U1, с лета 1943 г. оборудовали установками Schrage Musik (буквально – «наклонная музыка», т.е. джаз). Такая установка состояла из двух пушек MG FF либо МК 108, размещенных в задней кабине и стрелявших наклонно вперед- вверх. При этом пулемет MG 15 снимали. Стрельбу вел летчик при помощи модифицированного прицела Revi C/12D. «Шраге Музик» позволяла атаковать вражеский бомбардировщик снизу, из наименее защищенной зоны.
В мае 1942 г. завод «Гота» выпустил предсерийную партию из шести Bf 110G-0, оснащенных двигателями DB 605В-1 мощностью 1475 л.с. В декабре началось полномасштабное производство истребителя дальнего действия Bf 110G-2.
Для Bf 110G-2 было разработано множество модификационных комплектов, главным образом, для усиления их вооружения, включавших как пушки, так и пусковые НАР. Весьма интересным был вариант Bf 110G-2/R1, вооруженный 37-мм пушкой ВК 3,7 – авиационной модификацией зенитки Flak 18. Она размещалась под фюзеляжем и закрывалась обтекателем, выклеенным из фанерных полос и обтянутым тканью. Боекомплект состоял из 72 снарядов в шестизарядных обоймах, которые перезаряжал стрелок. Установка громоздкого и тяжелого по авиационным меркам орудия вынудила снять обе пушки MG 151/20.
Поначалу такие самолеты пытались применять на Восточном фронте в качестве противотанковых, но «сто десятый» продемонстрировал свою уязвимость от наземного огня и трудность эксплуатации на полевых аэродромах. Поэтому Bf 110G-2/R1 в августе 1943 г. отвели на территорию рейха для применения в системе ПВО. Здесь самолеты показали довольно высокую эффективность – даже короткой очереди было достаточно, чтобы разнести четырехмоторный бомбардировщик в клочья. Но громоздкая пушка отрицательно влияла на летные качества истребителя, поэтому уязвимость самого Bf 110G-2/R1 от оборонительного огня бомбардировщиков также возросла.
Чтобы улучшить высотные характеристики, на Bf 110G-2/R2 установили систему впрыска закиси азота GM 1 для форсирования двигателей. Ее бак вмещал 400 л, которых хватало на 45 минут работы. Однако весившая 615 кг система изрядно утяжеляла самолет, поэтому с Bf 110G-2/R2 снимали задний пулемет, часть бронезащиты и механизм бомбосбрасывателя.
Для борьбы с тяжелыми бомбардировщиками вооружение Bf 110G-2/R3 радикально усилили,